Setd2缺陷与Kras突变协同驱动幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的表观遗传重塑及MEK抑制剂敏感性机制研究

这篇研究揭示了组蛋白甲基转移酶Setd2缺失与致癌性KrasG12D/+突变通过表观遗传调控协同促进幼年型粒单核细胞白血病（JMML）进展的机制。研究发现Setd2缺陷通过降低Dusp1基因体区H3K36me3修饰水平，解除对RAS-ERK1/2信号通路的抑制，导致髓系祖细胞异常增殖。创新性提出MEK抑制剂（AZD6224）与Setd2抑制剂（EZM0414）联用可显著抑制白血病细胞生长，为RAS通路突变相关血液肿瘤提供了联合治疗新策略。

　　

INTRODUCTION

幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是一种由RAS/ERK信号通路突变驱动的儿童恶性血液病，目前除造血干细胞移植外缺乏有效治疗手段。研究团队发现JMML患者及Kras^G12D/+小鼠模型中均存在H3K36me3修饰水平降低，提示组蛋白甲基转移酶Setd2可能参与疾病发生。

MATERIALS AND METHODS

通过构建Setd2条件性敲除的Kras^G12D/+小鼠模型（KMSKO），采用流式细胞术分析造血干细胞（HSC）和髓系祖细胞（MPP）亚群，RNA-seq解析差异基因表达，并利用MEK抑制剂AZD6224和Setd2抑制剂EZM0414进行体外/体内药效评估。

RESULTS

1. 表观遗传特征：Kras突变导致Setd2表达下调，KMSKO小鼠H3K36me3水平进一步降低，伴随脾脏肿大和外周血单核细胞增多等典型JMML表型。

2. 造血异常：Setd2缺失使Kras^G12D/+小鼠髓系祖细胞（GMP）扩增3.2倍，并通过减少Dusp1基因体的H3K36me3修饰解除其对ERK1/2的抑制作用。

3. 治疗突破：0.2μM EZM0414可使NB4细胞对AZD6224敏感性提高47%，联合用药组小鼠脾脏重量减轻68%（p<0.001）。

DISCUSSION

该研究首次阐明Setd2-Kras协同致癌的表观遗传机制：Dusp1作为"分子刹车"其表达受H3K36me3正调控，Setd2缺失导致该基因沉默，引发ERK信号持续激活。创新性联合靶向表观遗传修饰（Setd2）和信号通路（MEK）的策略，为JMML精准治疗提供新方向。

研究亮点

• 揭示H3K36me3-Dusp1-ERK轴在JMML中的核心地位

• 建立首个Setd2/Kras双突变JMML小鼠模型

• 提出表观遗传-信号通路双靶向治疗新范式