肠道菌群稳态通过肠-肺轴调控真菌性肺炎易感性的机制研究

这篇研究揭示了肠道菌群稳态通过肠-肺轴（gut-lung axis）调控宿主对真菌性肺炎易感性的关键机制。通过BALB/c小鼠模型，发现禾谷镰刀菌（Fusarium graminearum）孢子经鼻肺途径感染可破坏肺清除功能，上调促炎因子（IL-6/IL-1β/TNF-α），并激活甘油三酯（TG）和半乳糖代谢通路。抗生素扰动肠道菌群后，肺部炎症加剧且代谢紊乱，证实血液代谢物是肠-肺轴调控的关键媒介。研究为靶向肠道菌群干预真菌性肺炎提供了新策略。

　　

摘要

研究团队通过鼻肺途径感染禾谷镰刀菌（Fusarium graminearum）孢子建立BALB/c小鼠真菌性肺炎模型，发现孢子暴露不仅损害肺清除机制，还显著上调促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α表达。同时，肺部微生物群中葡萄球菌（Staphylococcus）丰度增加，甘油三酯（TG）和半乳糖代谢通路被激活。抗生素处理破坏肠道和呼吸道菌群后，真菌肺部定植增强，表现为肺泡液中炎症标志物升高和肺代谢紊乱。

1 引言

真菌性肺炎诊断治疗困难，发病率在免疫缺陷人群中持续上升。研究聚焦肠-肺轴（gut-lung axis）在肺部健康中的作用，发现空气污染物可通过呼吸道进入人体，改变肺和肠道菌群稳态。抗生素滥用会破坏肠道上皮屏障，增加沙门氏菌等感染风险，而肠道菌群通过血液循环影响肺代谢和炎症反应。

2 结果

2.1 禾谷镰刀菌肺部感染对肺泡炎症和微生物群的影响

孢子暴露30天后，小鼠体重显著下降，肺组织银染显示黑色杆状孢子定植。支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-6、IL-1β和TNF-α水平升高，肺微生物α多样性降低。在门水平，放线菌（Actinobacteria）和疣微菌（Verrucomicrobia）增加，而厚壁菌门（Firmicutes）减少；属水平上，葡萄球菌和乳酸菌（Lactobacillus）增多，梭菌（Clostridium）减少。

2.2 禾谷镰刀菌定植对肺代谢和肺炎的影响

肺组织H&E染色显示肺泡间隔增厚和炎性细胞浸润。代谢组学检测到920种脂质和225种极性代谢物，其中甘油三酯（TG）占脂质总量的23%。半乳糖代谢通路显著富集，涉及蜜二糖、肌醇等代谢物。化学相似性分析（ChemRICH）显示鞘磷脂（SM）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）等脂质显著变化。

2.3 禾谷镰刀菌对真菌性肺炎中巨噬细胞的影响

免疫组化显示肺泡巨噬细胞标记物F4/80聚集。体外实验证实孢子与MH-S细胞共培养6小时后，细胞存活率下降且NF-κB通路激活。转录组测序显示凋亡和NF-κB信号通路相关基因富集，代谢组学发现抗坏血酸代谢和戊糖转化通路改变。

2.4 肠道菌群稳态对真菌性肺炎易感性的影响

头孢曲松（CTRX）预处理破坏肠道菌群后，孢子暴露小鼠体重进一步下降，BALF中炎症因子水平升高，肺组织纤维化加剧。代谢组学显示肺部TG减少而有机酸增加，血液代谢物成为肠-肺轴调控的关键媒介。

2.5 血液介导肠道菌群调控真菌性肺炎易感性

结构方程模型（SEM）分析显示，肠道菌群通过血液代谢影响肺代谢（路径系数0.38），肺代谢与肺炎直接相关（系数0.43）。肺微生物群与肠道菌群存在协方差关系（0.24），共同调控炎症进程。

3 讨论

研究首次阐明肠道菌群通过血液代谢物介导肠-肺轴调控真菌性肺炎的机制。孢子暴露导致肺半乳糖代谢紊乱和TG积累，可能通过AGEs（晚期糖基化终末产物）加剧肺纤维化。未来需探索益生菌（如梭菌）干预和NF-κB通路靶向治疗策略。

4 结论

肠道菌群稳态通过调节肺代谢和炎症反应影响真菌性肺炎易感性，为临床防治提供了微生物干预新思路。

5 实验方法

采用BALB/c小鼠模型，通过LC-MS/GC-TOF-MS进行代谢组学分析，16S rRNA测序检测微生物群，qPCR和ELISA量化炎症因子。统计学采用ANOVA和结构方程模型（SEM）分析。