综述：棕榈酸与蛋白质棕榈酰化在癌症中的作用：认知、见解与挑战

这篇综述系统阐述了棕榈酸（PA）代谢稳态及其介导的蛋白质棕榈酰化（PTM）在肿瘤发生中的关键作用，重点探讨了棕榈酰化对致癌信号通路（如PI3K-AKT/mTOR）、细胞死亡机制（凋亡/坏死性凋亡）、先天免疫应答（cGAS-STING）及肿瘤微环境（TME）的调控，并提出了靶向ZDHHCs/APT酶和棕榈酰化蛋白的癌症治疗策略。

　　

高脂饮食与癌症

高脂饮食（HFD）通过改变脂质代谢和促炎微环境促进多种癌症进展。棕榈酸作为HFD主要成分，通过CD36依赖性机制增强口腔癌和黑色素瘤转移，并激活β-肾上腺素受体通路加速结直肠癌细胞增殖。临床研究显示，HFD通过重塑肠道菌群、增加胆固醇代谢和细胞因子释放，驱动胰腺癌和乳腺癌转移。

棕榈酸代谢与肿瘤发生

棕榈酸通过de novo脂质合成（DNL）途径由乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）催化生成，其代谢关键酶如硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）通过调节单不饱和脂肪酸（MUFA）比例促进EGFR/HER2信号激活。CD36和FABP4介导的棕榈酸摄取增强肿瘤细胞侵袭性，而CPT1A介导的线粒体β-氧化（FAO）为肿瘤提供能量支持。

蛋白质棕榈酰化的分子机制

棕榈酰化由23种ZDHHC酶催化，动态调控蛋白质膜定位与功能。例如：

• 抑癌型ZDHHCs：ZDHHC1通过棕榈酰化p53促进其核转位，抑制肿瘤；ZDHHC22通过降低mTOR稳定性抑制乳腺癌生长。

• 促癌型ZDHHCs：ZDHHC5通过棕榈酰化EZH2激活H3K27me3，驱动胶质瘤干细胞自我更新；ZDHHC17/24通过棕榈酰化AKT^C344促进肝癌发生。

• 去棕榈酰化酶：PPT1和APT2通过调控PD-L1/STING稳定性影响免疫应答。

棕榈酰化与细胞死亡调控

• 凋亡：BAX棕榈酰化促进线粒体膜通透性，而ZDHHC5介导的FAS棕榈酰化增强死亡受体聚集。

• 坏死性凋亡：ZDHHC5棕榈酰化RIPK1激酶域，促进MLKL膜穿孔。

• 铁死亡：SLC7A11棕榈酰化抑制其溶酶体降解，抵抗脂质过氧化。

• 焦亡：GSDMD^C191棕榈酰化促进膜孔形成，ZDHHC12通过CMA途径降解NLRP3抑制炎症小体过度激活。

免疫调控与肿瘤微环境

棕榈酰化通过以下途径塑造免疫抑制性TME：

• 免疫检查点：ZDHHC9介导PD-L1/TIM-3棕榈酰化，阻断其溶酶体降解；

• T细胞功能：ZDHHC21调控TCR信号启动，而ZDHHC7通过Foxp3棕榈酰化维持Treg抑制功能；

• 先天免疫：STING棕榈酰化促进TBK1-IRF3-IFNβ通路激活，cGAS棕榈酰化则抑制dsDNA识别。

治疗策略与挑战

靶向棕榈酰化的临床转化面临以下挑战：

• 代谢干预：FASN抑制剂TVB-2640和ACLY抑制剂SB-204990在临床前模型中显示抗肿瘤效果，但可能引起全身代谢紊乱。

• 酶靶向药物：2-溴棕榈酸（2-BP）缺乏特异性，而PPT1抑制剂DC661通过激活cGAS-STING增强免疫治疗响应。

• 动态检测技术：现有方法（如生物素切换法）难以捕捉内源性棕榈酰化动态变化，亟需开发特异性抗体。

未来研究需聚焦组织特异性ZDHHCs调控网络，并探索棕榈酰化与其他PTM（如泛素化/磷酸化）的交互作用，为精准抗癌提供新靶点。