铁催化炔烃烷基锌化反应中抗衡离子的调控效应：高效构建多取代烯烃的新策略

研究人员针对炔烃烷基锌化反应中催化效率低、底物范围受限等难题，通过引入弱配位大位阻阴离子[BArF4]-，开发出高活性铁催化剂体系。该研究实现了非活化内炔和端炔的高效甲基锌化反应（TON达32,900），具有优异的区域选择性（>95:5）和立体选择性（>95:5），为生物活性分子合成提供了新途径。

　　

在有机合成化学领域，炔烃的碳金属化反应是构建复杂烯烃骨架的重要策略。然而传统催化体系面临严峻挑战：甲基锌化反应仅适用于特定芳基端炔，非活化内炔的烷基锌化反应需高负载量镍催化剂（TON仅3.3），且存在底物范围窄、立体控制难等问题。这些限制严重制约了多取代烯烃——这类广泛存在于药物分子中的结构单元的合成效率。

针对这些瓶颈，中国科学院化学研究所的研究团队在《Nature Communications》发表了创新性成果。他们发现弱配位阴离子[BArF₄]^-能显著提升吡啶二亚胺（PDI）铁催化剂的活性，突破了传统烷基锌化反应的限制。通过系统优化反应条件，研究人员开发出能高效催化端炔和内炔烷基锌化的铁催化剂体系，其关键突破在于利用[BArF₄]^-稳定阳离子铁活性物种，避免与炔烃底物竞争配位。

研究主要采用以下技术方法：1）氘代实验追踪反应进程；2）X射线单晶衍射解析催化剂结构（CCDC 2306007等）；3）DFT计算揭示自旋交叉机制（UωB97XD/6-31G*/TZVP理论水平）；4）克级规模反应验证实用性（TON达32,900）；5）一锅法转化合成四取代烯烃。

研究结果展现出三大突破：

1. 底物范围扩展：首次实现烷基端炔（2ae-2ao）和非活化内炔（4aa-4eg）的甲基锌化，包括含醚基（2aa-2ad）、卤素（2ag,4ac-4af）等敏感官能团的底物。

2. 选择性控制：获得>95:5的区域/立体选择性，如苯甲基端炔2af的甲基化产物收率92%，与镍催化相比区域选择性相反（4bj,4bk）。

3. 合成应用：成功制备d/1-反式茴香脑（8a）等生物活性分子，并完成天然产物naucleamide E关键中间体（11）的形式合成，步骤较文献减少43%。

机理研究表明：

• 晶体结构证实生成PDI-Fe(II)-THF中间体（C1c）

• 化学计量实验显示Fe(II)-Me物种（C4b）可独立催化反应

• 自旋交叉降低迁移插入能垒（TS1从五重态到三重态）

这项研究的意义在于：1）建立了首例铁催化非活化炔烃普适性烷基锌化体系；2）提出"抗衡离子调控"新策略，为其他金属催化反应设计提供借鉴；3）开发的32,900 TON记录表明其工业化潜力。该成果不仅丰富了铁催化理论，更为抗肿瘤药物等生物活性分子的高效合成开辟了新途径。