棕榈酸与蛋白质棕榈酰化在癌症中的关键作用：机制解析与治疗新策略

研究人员针对高脂饮食中棕榈酸(PA)及其介导的蛋白质棕榈酰化在肿瘤发生和免疫调控中的核心作用展开系统性综述。通过整合代谢重编程、PTM（蛋白质翻译后修饰）动态调控及肿瘤微环境(TME)相互作用，揭示了ZDHHC家族酶和PA代谢关键蛋白（如FASN、CD36）在致癌信号通路（如PI3K/AKT、Hippo）中的调控机制，提出靶向PA稳态和棕榈酰化过程的新型抗癌策略。该研究为代谢异常相关肿瘤的免疫治疗提供了理论依据，发表于《The Innovation》。

　　

在当代癌症研究中，代谢异常与肿瘤发生的关联日益受到关注。高脂饮食，尤其是富含棕榈酸(PA)的饮食，已被证实与多种癌症风险上升密切相关。然而，PA如何通过分子机制促进肿瘤发展，尤其是其介导的蛋白质棕榈酰化（一种可逆的脂质修饰）在致癌过程中的作用，仍是未解之谜。这一领域的研究不仅关乎癌症预防，更可能为代谢异常相关肿瘤的治疗开辟新途径。

中山大学附属第一医院精准医学研究所的研究团队在《The Innovation》发表了题为《Palmitic acid and palmitoylation in cancer: Understanding, insights, and challenges》的综述，系统阐述了PA代谢稳态与蛋白质棕榈酰化在肿瘤发生、免疫调控及治疗抵抗中的多维作用。研究指出，PA通过动态修饰关键信号蛋白（如AKT、EGFR），调控致癌通路激活；同时揭示ZDHHC家族酶（如ZDHHC17/24）和去棕榈酰化酶（如APT1/2）构成的“修饰-去修饰”循环，成为连接代谢与肿瘤免疫的分子开关。

研究团队通过整合文献数据，重点采用以下方法：(1) 分析PA合成与摄取关键酶（FASN、CD36）的遗传小鼠模型；(2) 系统归纳23种ZDHHC酶在肿瘤中的双重角色（如ZDHHC3促癌、ZDHHC1抑癌）；(3) 解析棕榈酰化对600余种底物蛋白的调控机制，包括亚细胞定位（如Ras膜靶向）和功能激活（如STING信号）；(4) 评估靶向干预策略（如2-溴棕榈酸抑制棕榈酰转移酶）。

PA代谢与肿瘤发生

PA作为主要膳食脂肪酸，通过CD36介导的摄取和FASN主导的从头合成在肿瘤细胞中积累。研究发现，PA通过β-肾上腺素受体促进结直肠癌增殖，并通过ZDHHC17/24介导的AKT棕榈酰化（Cys344位点）驱动肝癌发生。敲除Zdhhc17/24的小鼠可抵抗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝癌，证实了PA-AKT轴的核心地位。

棕榈酰化酶的双重功能

ZDHHC家族酶呈现“抑癌-促癌”双面性：ZDHHC1通过p53棕榈酰化抑制肿瘤，而ZDHHC5通过EZH2修饰维持胶质瘤干细胞特性。值得注意的是，ZDHHC3/9通过稳定PD-L1（程序性死亡配体1）的膜定位促进免疫逃逸，而ZDHHC20通过CD80棕榈酰化增强T细胞活化，凸显了组织特异性调控的复杂性。

细胞死亡与免疫调控

棕榈酰化广泛参与细胞死亡程序：(1) 自噬：ZDHHC5介导Beclin 1棕榈酰化促进自噬体形成；(2) 焦亡：ZDHHC5催化NLRP3棕榈酰化促进炎症小体组装；(3) 铁死亡：ZDHHC8通过SLC7A11（胱氨酸转运体）棕榈酰化抑制脂质过氧化。在免疫微环境中，MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）的ZDHHC4依赖性棕榈酰化可增强I型干扰素应答，提示代谢干预可协同免疫治疗。

治疗挑战与展望

尽管靶向PA代谢（如FASN抑制剂TVB-2640）和棕榈酰化酶（如PPT1抑制剂DC661）的临床前研究显示潜力，但动态修饰检测技术缺乏、ZDHHC底物冗余仍是重大挑战。研究建议联合靶向策略（如SCD/FADS2双抑制）和开发亚型特异性抑制剂（如针对ZDHHC9的PD-1调控）。

该研究首次系统整合了PA代谢与蛋白质棕榈酰化在癌症中的全景式调控网络，为理解“饮食-代谢-表观遗传”交叉对话提供了框架。未来需进一步探索：(1) 组织特异性棕榈酰化组的动态图谱；(2) 棕榈酰化与其他PTM（如磷酸化、泛素化）的协同机制；(3) 靶向递送系统克服现有抑制剂毒性。这些发现不仅深化了对肿瘤代谢异质性的认知，更为精准抗癌策略的设计奠定了分子基础。