中国西部乳腺癌患者种系突变特征分析及术后复发风险预测模型的建立

本研究针对中国西部乳腺癌患者种系突变(Pathogenic/Likely Pathogenic, P/LP)谱系不清和缺乏精准复发预测模型的问题，通过1067例患者队列分析发现20.1%携带P/LP突变（BRCA1/2占11.2%），鉴定出10个与无病生存期(Disease-Free Survival, DFS)显著相关的单核苷酸多态性(Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs)，并首次建立融合SNP状态与临床表型的遗传-临床预测模型（1/3年DFS预测AUC达0.840/0.754），为个体化诊疗提供新工具。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，在中国呈现显著的地域和种族差异。尽管BRCA1/2等基因突变与乳腺癌发病的关联已被广泛认知，但中国西部人群的种系突变特征仍属未知领域。更关键的是，当前临床广泛使用的21基因检测(Oncotype DX)和70基因检测(MammaPrint)均基于西方人群数据开发，其对中国患者的预测效能存疑。这种遗传背景差异和精准预测工具的缺失，使得中国乳腺癌患者的个体化诊疗面临严峻挑战。

四川大学华西医院精准医学研究中心的研究团队开展了一项突破性研究。通过对1067例中国西部高风险乳腺癌患者进行106个癌症相关基因的下一代测序(Next-Generation Sequencing, NGS)，系统描绘了该人群的种系突变图谱，并创新性地将SNP分析与临床指标结合，构建了首个针对中国西部人群的术后复发预测模型。这项重要成果发表于《Translational Oncology》期刊。

研究采用NGS技术检测血液样本中的种系突变，通过GATK HaplotypeCaller进行变异识别，依据ACMG标准对变异进行致病性分类。对833例早期和局部晚期乳腺癌患者进行生存分析，采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估预后因素，最终通过LASSO回归构建预测模型。

研究结果部分：

1. 种系致病/可能致病突变谱：在20.1%患者中检出229个P/LP突变，涉及46个基因，主要富集于同源重组(HR, 66.4%)和核苷酸切除修复(NER, 5.7%)通路。BRCA1突变率(7.4%)显著高于东部中国队列(1.25%)，显示西部人群独特遗传特征。

2. 突变携带者的临床特征：BRCA1突变携带者更易表现为三阴性乳腺癌(TNBC, 78.2% vs 38%)和高Ki-67指数(94.5% vs 62.3%)；BRCA2携带者淋巴结转移率显著增高(75.7% vs 51.6%)。

3. 预后相关性分析：P/LP突变状态与DFS无显著关联，但发现10个SNPs(如rs486907-RNASEL、rs17166112-RAD50等)与DFS显著相关，其中rs3736640-NBN可使复发风险增加1.004倍。

4. 风险预测模型：整合10个SNPs和临床指标(淋巴结状态、Ki-67)的模型在训练集中1/3年DFS预测AUC达0.840/0.754，验证集达0.778/0.701，高风险组复发风险为低风险组的5.23倍。

这项研究首次揭示了中国西部乳腺癌人群独特的种系突变特征，挑战了"BRCA突变必然导致不良预后"的传统认知，证实SNPs而非P/LP突变才是影响短期预后的关键遗传因素。所建立的遗传-临床模型突破现有西方主导的预测体系局限，为亚洲人群提供了更精准的复发风险评估工具。研究结果对指导区域特异性基因检测panel的制定和个体化辅助治疗决策具有重要临床价值，也为探索种族特异性肿瘤预后机制提供了新思路。未来需通过多中心研究和全基因组关联分析(GWAS)进一步优化模型效能。