胰腺星状细胞激活的力-代谢耦合机制：原子力显微镜与拉曼光谱揭示纤维化进程新靶点

本研究针对胰腺纤维化中星状细胞(PSCs)激活机制这一关键科学问题，通过原子力显微镜(AFM)和拉曼光谱(RS)技术，首次系统揭示了PSCs从静止态(qPSC)向活化态(7dPSC)转变过程中细胞刚度增加、脂质代谢重编程的协同变化规律。研究发现TGF-β诱导的PSCs激活伴随细胞弹性模量提升3-7倍(8.62→62.06 kPa)，同时脂质含量增加且不饱和度升高，基因测序证实DGAT1、LPCAT2等脂质代谢关键基因显著上调。该研究为胰腺纤维化和肿瘤微环境调控提供了新的力-代谢交互作用靶点，发表于《Cell Communication and Signaling》。

　　

慢性胰腺炎和胰腺癌的病理进程中，胰腺星状细胞(PSCs)的异常激活是驱动纤维化的核心环节。这些原本静息的细胞在炎症因子刺激下会转变为肌成纤维细胞样表型，大量分泌细胞外基质(ECM)并改变组织力学特性。然而，这种表型转换过程中机械特性与代谢变化的协同调控机制始终是未解之谜。雅盖隆大学（Jagiellonian University）的研究团队通过多学科交叉方法，首次系统解析了PSCs激活过程中的力-代谢耦合机制。

研究采用原子力显微镜(AFM)定量测量细胞弹性模量，结合拉曼光谱(RS)进行无标记分子成像，并辅以转录组测序分析。实验设计涵盖四个激活阶段：静息态(qPSC)、自发激活态(sPSC)、TGF-β诱导2天(2dPSC)和7天(7dPSC)的完全激活态。

细胞力学特性演变

AFM定量显示PSCs激活呈现渐进性硬化，弹性模量从qPSC的8.62 kPa增至7dPSC的62.06 kPa（p<0.001）。细胞高度从4.85 μm降至1.69 μm，表面粗糙度(RMS)增加反映细胞骨架重组。细胞松弛实验证实α-SMA表达的肌动蛋白纤维是刚度主要决定因素——细胞松弛素D处理30分钟后，qPSC刚度下降60%而7dPSC需60分钟才出现显著变化，说明晚期激活态细胞骨架更稳定。

分子图谱特征

拉曼光谱发现7dPSC相较于qPSC呈现三大变化：(1)核酸信号减弱反映染色质开放；(2)细胞色素信号增强提示代谢活跃；(3)脂质含量增加且不饱和键比例升高（1655 cm^-1峰增强）。特别值得注意的是，脂滴相关蛋白PLIN2下调而膜重塑酶LPCAT2上调3.6倍，形成"少量大脂滴"的储存模式。

代谢通路重编程

转录组分析揭示三大代谢转变：胆固醇合成通路(HMGCR/HMGCS1)抑制、脂肪酸延长酶(HACD1/2)激活、自噬标志物(SQSTM1/MAP1LC3B)上调。最具特色的是磷脂翻转酶ATP10A表达提升7.3倍，该基因在胰腺细胞中几乎为PSCs特有，可能通过维持膜不对称性支持细胞存活。

生物学意义

该研究首次建立PSCs激活的力-代谢耦合模型：机械应力通过TRPC1通道促进α-SMA表达，而脂质代谢转向长链不饱和脂肪酸合成，既满足膜重组需求又通过自噬提供能量。这种双重调控机制为胰腺纤维化提供了新的干预思路——同时靶向DGAT1（脂滴合成）和ATP10A（膜稳定性）可能更有效阻断PSCs活化。研究采用的AFM-RS联用策略也为细胞力学-代谢研究建立了范式。

论文创新性体现在三个方面：技术上实现纳米级力学测量与分子光谱的时空关联；理论上揭示机械信号与脂代谢的交叉调控；应用上发现ATP10A等新型标志物。这些发现为理解胰腺肿瘤基质硬化、血管压迫等病理现象提供了分子基础，相关机制也可能适用于肝星状细胞等其它纤维化效应细胞的研究。