循环细胞因子与骨髓增生异常综合征的因果关联：孟德尔随机化研究揭示CD6、IL-24、胱抑素D及SIRT2的关键作用

这篇孟德尔随机化（MR）研究通过两样本分析（GWAS数据）揭示了4种循环细胞因子与骨髓增生异常综合征（MDS）的因果关联：CD6亚型（OR=1.247）和IL-24（OR=1.679）显著增加MDS风险，而胱抑素D（OR=0.778）和SIRT2（OR=0.614）具有保护作用。研究采用IVW（逆方差加权）为主方法，通过异质性检验（Cochran Q）和留一法验证结果稳健性，为MDS的早期干预提供了新靶点。

　　

引言

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种以血细胞减少和造血发育异常为特征的克隆性造血疾病，多见于老年人，但年轻患者的研究逐渐增多。SEER数据库显示，MDS转化为急性白血病的比例低于5%，但40岁以下患者进展更快。近年美国统计表明，MDS的发病率和生存率自21世纪初以来未见改善，凸显早期检测和更新治疗策略的紧迫性。

MDS的病理机制涉及造血干细胞（HSCs）内在遗传/表观遗传改变，以及骨髓微环境变化、免疫失调和细胞因子紊乱等外在因素。HSCs与骨髓基质细胞通过分泌细胞因子和趋化因子相互作用，维持正常造血。MDS中，造血微环境异常（如生长/调节因子失调）可能导致无效造血，而细胞因子紊乱常引发造血细胞过度凋亡。

材料与方法

本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）设计，以91种循环细胞因子为暴露变量，MDS的GWAS汇总数据为结局变量。工具变量（IVs）筛选遵循严格标准：SNPs与细胞因子的关联显著性（p<5×10^?5），排除与结局直接关联的SNPs（p<0.05），并通过聚类分析（R2<0.001）消除连锁不平衡影响。F统计量均>10，确保工具变量强度。主要分析方法包括IVW、加权中位数（weighted median）和MR-Egger，辅以异质性检验（Cochran Q）、水平多效性（MR-PRESSO）和留一法分析验证稳健性。

数据来源为欧洲人群的GWAS：细胞因子数据来自14,824人（Zhao等），MDS数据包含521例患者和455,827例对照（11,831,933个SNPs）。

结果

关键发现：

1. 促MDS因子：T细胞表面糖蛋白CD6亚型（OR=1.247，95%CI:1.020-1.524）和IL-24（OR=1.679，95%CI:1.056-2.669）显著增加MDS风险。

2. 保护性因子：胱抑素D（OR=0.778，95%CI:0.642-0.943）和SIRT2（OR=0.614，95%CI:0.385-0.979）降低MDS风险。

敏感性分析：

• 异质性检验（Q检验p>0.05）和MR-Egger截距（p>0.05）均未发现显著多效性。

• 留一法证实无单一SNP驱动结果，Steiger检验排除反向因果关系。

讨论

胱抑素D作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路和cathepsin（如CTSL、CTSS）活性发挥抑癌作用。其在白血病中可增强氧化应激诱导的凋亡，与MDS的负关联可能与此机制相关。

SIRT2作为去乙酰化酶，通过调控P53、NF-κB等蛋白在肿瘤中呈现双重角色。本研究发现其保护作用可能与调节造血细胞分化/凋亡有关，但需注意其在AML等血液肿瘤中可能促进进展的复杂性。

CD6通过MAPK通路参与T细胞增殖和炎症反应，其过表达与AML复发和淋巴瘤相关。MDS中CD6可能通过激活IFN-γ、TNF-α等促炎因子加剧骨髓微环境炎症。

IL-24虽在部分肿瘤中显示抗瘤特性，但其促炎效应在MDS中占主导。Th17细胞高表达IL-24可能进一步驱动炎症，抵消其潜在抑瘤作用。

局限性与展望

研究限于欧洲人群数据，MDS样本量较小，且未按风险分层分析。未来需更大规模、多族裔队列验证，并探索细胞因子在MDS不同亚型中的动态变化。实验研究应聚焦CD6-ALCAM相互作用、IL-24信号通路（IL-20R/IL-22R）等分子机制。

结论

本研究首次通过MR证实CD6、IL-24、胱抑素D和SIRT2与MDS的因果关联，为靶向调控细胞因子治疗MDS提供了理论依据。