新型降糖药伊格列净（Imeglimin）对2型糖尿病患者线粒体功能的影响：一项前瞻性队列研究揭示联合治疗优势

本研究通过前瞻性队列设计，首次系统评估了新型口服降糖药伊格列净（Imeglimin）单用及联合用药对2型糖尿病（T2DM）患者线粒体DNA（mtDNA）拷贝数、端粒动力学及糖代谢的影响。结果显示：基于伊格列净的联合治疗（尤其与二甲双胍联用）可显著改善HbA1c（p<0.001）并增加mtDNA拷贝数（p<0.05），提示其通过调节线粒体生物合成实现协同控糖，为T2DM的精准治疗提供新策略。

　　

背景

2型糖尿病（T2DM）的核心病理特征包括慢性高血糖、胰岛素抵抗和进行性β细胞功能障碍，而线粒体功能障碍在此过程中扮演关键角色。作为能量工厂的线粒体，其DNA（mtDNA）拷贝数减少与糖尿病进展密切相关，同时端粒缩短也被认为是代谢衰退和细胞衰老的标志。伊格列净（Imeglimin）这一新型口服降糖药因其独特的四氢三嗪环结构，与传统的二甲双胍相比，不仅能靶向调节线粒体氧化磷酸化，还能减少活性氧（ROS）产生，在动物实验中显示出保护β细胞和改善胰岛素敏感性的双重作用。然而，其对人类T2DM患者线粒体功能和细胞衰老标志物的影响尚未明确。

方法

这项在SRM医学院开展的为期6个月的前瞻性队列研究，将181例T2DM患者分为四组：伊格列净单药组、伊格列净+二甲双胍组、伊格列净+其他口服降糖药（OHA）组，以及二甲双胍+其他OHA对照组。通过qPCR技术定量外周血mtDNA拷贝数（使用ND1和B2M引物）和相对端粒长度（T/S比值），并结合HbA1c等代谢指标评估疗效。统计方法采用混合线性模型分析组间差异。

结果

• 糖代谢改善：联合治疗组展现出显著优势。伊格列净+其他OHA组HbA1c降低幅度最大（-0.72%，p<0.001），而单药组仅轻微下降（-0.15%，p=0.136）。值得注意的是，基线HbA1c<7.5%的患者mtDNA增幅更显著（p=0.029），提示早期干预效果更佳。

• 线粒体功能：伊格列净+二甲双胍组mtDNA拷贝数增加1.93倍（p<0.001），显著高于对照组（+0.9倍，p=0.048）。这种协同效应可能源于二者互补的作用机制——二甲双胍抑制肝脏糖异生，而伊格列净直接增强线粒体生物合成。

• 安全性：仅2例报告轻微肩痛（发生率1.1%），无乳酸酸中毒事件，印证其良好耐受性。

• 端粒动态：端粒长度与年龄（r=-0.22）和LDL-C变化（r=-0.24）呈负相关，但6个月内未见显著改变，说明其对细胞衰老的影响需更长期观察。

讨论

从机制上看，伊格列净的独特价值在于其"线粒体修复"能力。动物实验显示它能通过激活线粒体自噬（mitophagy）清除受损线粒体，而本研究首次在临床证实其可提升mtDNA拷贝数——这可能解释其延缓糖尿病进展的潜力。然而，mtDNA增加是否直接转化为功能改善仍需呼吸测定等实验验证。

在治疗策略上，数据明确支持"联合用药优先"原则：伊格列净与二甲双胍联用不仅控糖效果叠加（HbA1c降幅达单独用药的4倍），还可能通过"代谢-线粒体正反馈循环"产生额外获益。这种协同效应为目前强调的"个体化多重靶点干预"提供了新选择。

局限与展望

研究未区分不同OHA（如SGLT2抑制剂与磺脲类）对结果的潜在影响，且6个月观察期不足以评估端粒变化。未来需开展更长程研究，并纳入ATP生成率、线粒体膜电位等功能指标，同时探索伊格列净在糖尿病并发症（如神经病变）中的线粒体保护作用。

结论

伊格列净作为"代谢修复剂"，其与二甲双胍的联合方案能同步优化血糖控制和线粒体功能，代表T2DM治疗的新范式。对于基线HbA1c<7.5%的患者，早期启用该方案可能获得最大代谢收益，为实现"糖尿病缓解"提供新路径。