糖尿病与自身免疫性肝病的双向因果关联：孟德尔随机化研究的启示

这篇综述通过双向孟德尔随机化（MR）分析揭示了糖尿病（DM）与自身免疫性肝病（AILD）之间的双向因果关系。研究发现，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）显著增加1型糖尿病（T1DM）风险（OR 1.41和1.39），而T1DM亦会升高PBC、PSC和自身免疫性肝炎（AIH）的发病风险。多变量分析表明，体重指数（BMI）和炎症性肠病（IBD）可能介导PBC与2型糖尿病（T2DM）的关联。研究为临床筛查和靶向治疗提供了遗传学依据。

　　

背景

糖尿病（DM）与自身免疫性肝病（AILD）的共病现象日益受到关注，但两者因果关系尚不明确。AILD包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC），其与1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的关联机制亟待阐明。

方法

研究采用双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，利用全基因组关联研究（GWAS）数据筛选工具变量（IVs）。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等方法评估因果效应，并调整吸烟、BMI等混杂因素进行多变量MR验证。

结果

正向MR显示，遗传预测的PBC和PSC分别使T1DM风险增加41%和39%（P<5×10^?4），PBC与T2DM风险亦呈正相关（OR 1.03）。反向MR发现T1DM显著增加PBC（OR 1.28）、PSC（OR 1.27）和AIH（OR 1.13）风险。多变量分析中，PBC/PSC与T1DM的关联独立于BMI和IBD，但PBC-T2DM关联因BMI调整而减弱。

讨论

免疫交叉机制：PBC/PSC与T1DM的强双向关联提示共享的T细胞介导自身免疫病理，可能涉及HLA非依赖途径（如IL-6/TNF-α炎症轴）。肠道-肝脏-胰腺轴：PSC患者中IBD的高共病率（70%-80%）与肠道菌群紊乱可能通过免疫激活加剧T1DM风险。不对称关联：AIH仅被T1DM单向影响，反映其与PBC/PSC在靶抗原（如AMA vs. ANA）和免疫效应机制上的差异。

临床启示：

1. 对PBC/PSC患者应加强T1DM筛查，尤其伴有IBD或肥胖者；

2. 靶向炎症通路（如抗TNF-α）或可同时干预两种疾病；

3. 未来需探索胆汁酸代谢失调在糖尿病-肝病关联中的作用。

局限性

研究限于欧洲人群数据，未涵盖环境交互作用。AIH因GWAS样本量较小需谨慎解读。