脂质体与环糊精包封的米木酮和二萜酮的PPARγ激动活性研究及其递送系统优化

本研究创新性地评估了来自毛泡桐的两种异戊烯化黄烷酮——米木酮(mimulone)和二萜酮(diplacone)的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动活性，并系统比较了羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CDs)和脂质体两种纳米递送系统的包封效果。研究发现环糊精复合物能保留米木酮91.5%的生物活性，同时显著改善二萜酮的细胞毒性问题，为黄酮类化合物的临床应用提供了新型递送策略。

　　

【图形摘要】

研究团队通过创新性纳米技术将毛泡桐来源的异戊烯化黄烷酮米木酮和二萜酮分别包封于羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CDs)和脂质体中。实验数据显示，虽然脂质体会降低药物效能，但HP-β-CDs不仅能保留米木酮高达91.5%的PPARγ激动活性，还能显著缓解二萜酮的细胞毒性，这一发现为天然产物的递送系统选择提供了重要依据。

【引言】

黄酮类化合物的临床应用长期受限于其低溶解性、生物利用度和代谢稳定性。本研究聚焦两种具有特殊异戊烯基修饰的黄烷酮——米木酮和二萜酮，它们来自传统药用植物毛泡桐(Paulownia tomentosa)。PPARγ作为调控糖脂代谢的关键核受体，其激动剂在2型糖尿病治疗中具有重要地位，但现有合成激动剂如罗格列酮(rosiglitazone)存在心血管风险等副作用。天然来源的部分激动剂可能提供更安全的替代方案。

【纳米颗粒表征】

动态光散射(DLS)显示脂质体的平均流体力学半径约154nm，而HP-β-CDs粒径仅约3nm。紫外可见光谱证实包封效率(EE%)存在显著差异：阳离子脂质体对米木酮的EE%达82%，而HP-β-CDs在低浓度时EE%高达101%。ζ电位分析揭示阴离子脂质体表面电位为-26.1mV，阳离子型为+18.5mV。共聚焦显微镜证实中性脂质体细胞摄取效率最高，排除了递送障碍导致活性降低的可能性。

【细胞毒性评估】

WST-1实验显示游离二萜酮在10μM时细胞存活率仅10%，而HP-β-CDs包封后提升至≈100%。米木酮在所有测试浓度下均保持≈100%存活率。值得注意的是，阴离子脂质体组显示出最高的细胞毒性，这可能与其表面电荷特性相关。

【PPARγ激动机制】

报告基因检测显示，2.5μM米木酮使荧光素酶活性提升3.9倍(p<0.0001)，相当于罗格列酮最大响应的16.8%，表明其具有部分激动剂特性。结构-活性关系分析揭示C-4位羟基对激活PPARγ至关重要，而二萜酮的B环3位羟基可能产生抑制作用。浓度效应曲线显示2.5μM比5μM活性更高，暗示可能存在双相反应机制。

【递送系统比较】

阴离子脂质体仅保留米木酮54%活性，而HP-β-CDs复合物(2.5μM)活性损失仅10.5%。差示扫描量热法(DSC)揭示米木酮能显著降低DSPC脂质体的相变温度(T_m)，从54.4°C降至50.8°C，证实其与脂质双层的强相互作用限制了药物释放。相比之下，环糊精的空腔包合机制更有利于保持药物活性。

【结论与展望】

该研究证实HP-β-CDs是黄酮类PPARγ调节剂的理想递送载体，其优势包括：保持活性分子构象、改善水溶性、降低细胞毒性。未来研究可进一步优化环糊精衍生物结构，并探索其在代谢性疾病治疗中的实际应用价值。这些发现为开发新一代天然来源的胰岛素增敏剂提供了重要理论基础和技术路径。