双氢青蒿素通过抑制LOXL2介导的甘油磷脂代谢重编程诱导结直肠癌细胞铜死亡

来自中国的研究团队针对结直肠癌(CRC)治疗难题，探索了双氢青蒿素(DHA)通过调控赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)诱导铜死亡(cuproptosis)的新机制。研究发现DHA通过抑制LOXL2介导的甘油磷脂代谢重编程，显著增强FDX1依赖的铜死亡效应，为CRC靶向治疗提供了新策略。

　　

结直肠癌(CRC)作为全球癌症相关死亡的第二大诱因，其治疗策略亟待突破。传统中药衍生物双氢青蒿素(DHA)虽具抗癌潜力，但其调控铜死亡(cuproptosis)的机制尚不明确。研究团队通过生物信息学分析发现，铜依赖性胺氧化酶LOXL2在CRC中异常高表达，且与铜死亡关键基因FDX1呈负相关。

实验采用siRNA转染技术沉默LOXL2表达，结合非靶向代谢组学测序，揭示LOXL2通过甘油磷脂代谢途径抑制铜死亡的分子机制。分子对接分析证实DHA可直接结合LOXL2蛋白。通过油红O染色、尼罗红染色、CCK8细胞活力检测、蛋白质印迹、流式细胞术和免疫荧光等多维度实验验证，发现DHA通过阻断LOXL2介导的甘油磷脂代谢重编程，显著增强铜依赖性细胞死亡。

该研究首次阐明DHA-LOXL2-FDX1调控轴在铜死亡中的作用，为CRC的代谢干预治疗提供新靶点。特别值得注意的是，LOXL2诱导的甘油磷脂代谢重构会形成"代谢屏障"，阻碍铜离子蓄积引发的程序性死亡，而DHA可有效突破该屏障，实现特异性抗肿瘤效应。这些发现不仅拓展了铜死亡的理论内涵，更为开发基于代谢重编程的CRC联合治疗方案奠定基础。