sST2下调通过IL-33/ST2L轴调控胰腺癌皮下微环境促肿瘤生长的机制研究

本研究揭示了可溶性诱骗受体sST2在胰腺癌微环境中的双重作用：原位植入时抑制肿瘤生长，而皮下植入时通过降低脂联素（AdipoQ）、激活NF-κB通路、上调CXCL3表达及招募促瘤N2型肿瘤相关中性粒细胞（CD206+ N2 TANs）促进恶性进展，为肿瘤微环境（TME）的时空特异性调控提供新见解。

　　

sST2 knockdown enhances malignant tumor growth of Panc02 cells after subcutaneous implantation

研究团队通过短发夹RNA（shRNA）敲低小鼠胰腺癌Panc02细胞中sST2的表达，发现皮下移植后肿瘤体积、肺转移灶及微血管密度（CD31⁺）显著增加，而IL-33基因敲除小鼠中此效应消失。Matrigel侵袭实验显示细胞侵袭能力无差异，提示生长差异源于微环境调控。免疫荧光证实sST2敲除肿瘤中ST2⁺CD90⁺细胞（可能为II型先天淋巴细胞ILC2s）减少，且IL-33 mRNA水平未变，表明IL-33/ST2L轴通过非自主机制促瘤。

sST2 knockdown in Panc02 cells downregulates AdipoQ expression

PCR阵列分析显示sST2敲除肿瘤中脂联素（AdipoQ）表达显著降低。Western blot和免疫组化证实AdipoQ⁺GLUT4⁺脂肪细胞在对照组肿瘤中富集于CD31⁺血管周围，并与α-SMA⁺周细胞相邻，可能通过T-cadherin结合发挥抑瘤作用。皮下注射重组AdipoQ可逆转sST2敲除肿瘤的生长加速，但其受体AdipoR1/R2的激活对肿瘤细胞增殖无直接影响，提示AdipoQ通过微环境间接调控肿瘤进展。

sST2-knockdown tumors exhibit a more inflammatory tumor microenvironment

NF-κB通路关键抑制因子IκBα的磷酸化水平在sST2敲除肿瘤中升高，伴随促炎因子CXCL3表达上升。免疫组化显示髓过氧化物酶（MPO⁺）中性粒细胞浸润增加，其中80%共表达CD206⁺（N2 TANs表型）。流式细胞术（FACS）进一步验证Ly-6G⁺中性粒细胞比例升高，但N1/N2极化比例无变化，表明sST2主要调控中性粒细胞招募而非极化。

讨论

该研究首次揭示sST2在胰腺癌不同移植部位中的相反作用：原位模型中sST2通过抑制CXCL3-N1 TANs轴发挥抑瘤功能，而皮下模型中sST2缺失通过AdipoQ/NF-κB/CXCL3/N2 TANs级联促进恶性进展。脂肪细胞可能来源于肿瘤干细胞（CSCs）的血管周分化，其减少导致微环境炎症状态加剧。研究为胰腺癌靶向IL-33/ST2L轴的治疗策略提供重要依据，并强调肿瘤模型选择对结果解读的关键影响。