慢性应激下二肽基肽酶-4通过GLP-1/PI3K-AKT轴促进脂肪组织炎症与功能障碍的机制研究

本研究揭示了慢性心理应激（CPS）通过上调二肽基肽酶-4（DPP4）导致脂肪组织炎症与功能障碍的关键机制。通过构建DPP4?/?小鼠模型及GLP-1受体激动剂exenatide干预实验，证实DPP4通过抑制GLP-1/PI3K-AKT信号通路，加剧氧化应激（ROS）、凋亡（caspase-8/Bax）和巨噬细胞浸润（F4/80+），而DPP4缺失或GLP-1R激活可逆转上述病理改变。该研究为代谢紊乱患者的临床干预提供了新靶点。

　　

网络药理学分析揭示核心靶点

通过SwissTargetPrediction和GeneCards数据库筛选，发现exenatide与慢性应激相关脂肪炎症的138个共同靶点，核心分子包括caspase-3、PI3KR1和PIK3CD。KEGG富集分析显示，exenatide可能通过调控PI3K/AKT和凋亡通路发挥作用，其中GLP-1R、CXCR4和Bcl2等靶点尤为关键。

慢性应激诱导脂肪组织病理改变

2周束缚应激导致野生型（DPP4^+/+）小鼠皮下白色脂肪组织（SWAT）重量减轻，伴随PI3K/AKT信号失活（p-PI3K/p-AKT^ser473↓）及促炎因子（TNF-α、IL-6、MCP-1）和凋亡标志物（caspase-8/Bax↑）表达升高。电镜观察显示线粒体面积缩小（<0.25μm²），ROS和TUNEL⁺细胞显著增加，提示氧化应激与凋亡加剧。

DPP4缺失的保护效应

DPP4^?/?小鼠应激后SWAT中p-AKT水平恢复，巨噬细胞浸润（F4/80⁺）减少50%，线粒体形态改善（面积>0.25μm²）。基因分析显示，DPP4缺失下调gp91^phox和促炎因子，同时上调抗凋亡蛋白Bcl2和GLP-1R表达，证实DPP4通过负调控GLP-1信号加剧应激损伤。

GLP-1R激动剂的治疗潜力

Exenatide（5μg/kg/d）处理使应激小鼠SWAT重量增加30%，并逆转PI3K/AKT信号抑制。体外实验进一步表明，exenatide可降低S血清诱导的3T3-L1细胞ROS产生，而PI3K抑制剂LY294002加剧此效应，验证了GLP-1R-PI3K/AKT轴的核心调控作用。

脂肪-巨噬细胞互作机制

共培养实验发现，应激血清（5% S-serum）促进RAW264.7巨噬细胞向3T3-L1脂肪细胞迁移，伴随caspase-8↑和p-AKT↓。转录组数据（GSE228094）显示，M1型巨噬细胞与脂肪细胞共培养时炎症相关基因表达最高，提示细胞互作驱动炎症放大。

临床转化意义

该研究阐明DPP4/GLP-1R失衡是慢性应激相关脂肪代谢紊乱的核心环节，为DPP4抑制剂（如西格列汀）和GLP-1类似物（如司美格鲁肽）的联合应用提供理论依据，尤其适用于长期心理应激患者的代谢综合征管理。