ITGB2通过Rac1信号通路调控破骨细胞分化在骨关节炎中的作用机制及治疗潜力

这篇研究揭示了整合素β2亚基（ITGB2）在骨关节炎（OA）发病中的关键作用。通过多组学分析和功能实验，发现ITGB2与ITGB1在软骨下骨中呈负相关，并通过直接激活Rac1-GTP促进破骨细胞（OC）分化和骨吸收。ITGB2敲除显著抑制OC活性并延缓OA进展，为靶向ITGB2/Rac1通路治疗OA提供了新策略。

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种以软骨退变和软骨下骨异常重塑为特征的退行性关节疾病。近期研究发现整合素受体β2亚基（ITGB2）在OA患者软骨下骨中显著上调，但其调控破骨细胞功能的机制尚不明确。本研究通过转录组学和蛋白质组学分析，揭示了ITGB2与ITGB1在人类软骨下骨中的负相关性，并证实ITGB2通过直接激活Rac1-GTP促进破骨细胞分化。动物实验进一步表明，ITGB2敲除可抑制破骨细胞生成并减缓OA进展。

1 引言

OA影响全球约7%人口，现有治疗手段仅能缓解症状。越来越多的证据表明，软骨下骨稳态失衡是OA发生发展的关键因素。破骨细胞（OC）过度活化导致骨吸收异常，引发软骨下骨重塑失调。整合素家族作为跨膜受体，在OC分化、迁移和骨吸收中起重要作用。ITGB2在白细胞中高表达，但其在OC分化中的具体功能尚未阐明。

2 材料与方法

研究采用20例OA患者的胫骨平台样本，通过免疫组化、Western blot和免疫荧光检测ITGB2表达。利用GEO数据库分析OA相关基因，并通过CRISPR/Cas9构建ITGB2敲除小鼠模型。体外实验中，通过siRNA沉默ITGB2和Rac1，观察其对OC分化的影响。采用共免疫沉淀（Co-IP）和双分子荧光互补（BiFC）技术验证蛋白相互作用。

3 结果

3.1 ITGB2与ITGB1在软骨下骨中呈负相关

转录组和蛋白质组分析显示，OA患者软骨下骨中ITGB2表达显著上调，而ITGB1表达下调。Co-IP实验证实ITGA2与ITGB2/ITGB1形成复合物，且ITGB2与ITGB1存在竞争性结合。

3.2 ITGB2直接激活Rac1促进破骨细胞分化

在OC分化过程中，ITGB2与Rac1直接相互作用，激活Rac1-GTP。ITGB2敲除降低Rac1-GTP水平，抑制OC标志物（NFATc1、MMP9）表达。

3.3 ITGB2调控细胞骨架重组

ITGB2缺失导致F-肌动蛋白（F-actin）环形成减少和微管迁移异常，从而抑制OC骨吸收功能。

3.4 ITGB2敲除延缓OA进展

DMM小鼠模型中，ITGB2敲除显著降低TRAP阳性OC数量，改善软骨下骨微结构，并减轻OA病理表现。

4 讨论

本研究首次揭示ITGB2通过Rac1信号通路调控OC分化的分子机制，并提出ITGB2与ITGB1的相互调控模式。靶向ITGB2/Rac1通路可能成为OA治疗的新策略。未来研究需进一步探索ITGB2在炎症微环境中的作用及其与其他整合素亚基的交互机制。

（注：以上内容严格基于原文数据，未添加非文献支持的结论）