综述：胃癌免疫检查点阻断治疗的黑洞——超进展性疾病

这篇综述系统探讨了免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗胃癌时出现的超进展性疾病(HPD)现象。文章从定义标准、分子机制(涉及MDM2/4-p53轴、EGFR通路等)、预测生物标志物(如NLR、dNLR)到临床管理策略进行全面阐述，特别强调了Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信号通路在HPD发生中的关键作用，为优化胃癌免疫治疗决策提供了重要理论依据。

　　

免疫治疗时代的"双刃剑"：胃癌超进展性疾病深度解析

1 引言

胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用为晚期患者带来了新希望。然而约7.7%的胃癌患者会出现超进展性疾病(HPD)——这种治疗后肿瘤加速生长的现象，使患者中位生存期显著缩短至传统进展患者的1/3。这种现象如同免疫治疗领域的"黑洞"，吞噬着本应获益患者的生存希望。

2 HPD的定义标准

目前诊断主要依赖影像学标准，包括：治疗失败时间(TTF)<2个月、肿瘤负荷增加>50%、肿瘤生长速率(TGR)较基线增加≥2倍等。需要特别鉴别假性进展——这种由免疫细胞浸润造成的影像学"进展"现象，可通过活检中观察到大量免疫细胞而非肿瘤细胞来确认。

3 机制探索

3.1 内在遗传因素

MDM2/4-p53轴：ICIs诱导的IFN-γ通过JAK-STAT信号上调IRF8，进而激活MDM2表达，在MDM2/4扩增患者中导致p53功能抑制，形成"IFN-γ-MDM2-p53"恶性循环。测序显示3.9%的MDM2/4扩增患者全部出现TTF<2个月。

EGFR通路：EGFR突变通过稳定PD-L1蛋白并激活RAS/RAF/MAPK等多条促增殖通路，在胃癌中虽仅占10%，但个案报道显示T785A突变可导致免疫治疗后快速进展。

3.2 肿瘤微环境重塑

CD163⁺CD33⁺PD-L1⁺ M2型巨噬细胞在HPD病灶中显著增加。动物实验证实，完整nivolumab(含Fc段)可通过Fc-巨噬细胞相互作用促进肿瘤生长，而其F(ab')₂片段则无此效应。

PD-1⁺调节性T细胞(Tregs)的异常增殖是另一关键特征。胃癌HPD患者肿瘤组织中PD-1⁺效应Tregs(FoxP3^highCD45RA^-)呈现特异性扩增，其CTLA-4表达水平显著高于PD-1^- Tregs。

4 关键信号通路

Wnt/β-catenin通路：PD-1阻断诱导CD8⁺ T细胞产生IFNγ，进而触发FGF2自分泌循环，持续激活Wnt信号。胃癌中APC(30-34%)、AXIN1/2等负调控因子的高频突变进一步加剧通路异常。

PI3K/AKT通路：PD-1/PD-L1结合通常通过SHP-1/2抑制该通路，而ICIs可能解除这种抑制，但具体机制仍需验证。TCGA数据显示不同胃癌亚型均存在PI3K/AKT通路变异。

5 预测生物标志物

分子标志物：MDM2/4扩增、11q13区域(含CCND1/FGF3/4/19)扩增患者HPD发生率高达66%。CDKN2A/B缺失虽在部分研究中与HPD相关，但结论存在矛盾。

炎症指标：中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)>6或衍生NLR(dNLR)>4预示更高进展风险。基线LDH>2倍正常值上限也是危险因素。

血清标志物：MCP-1<72.78 pg/mL + LIF≤13.28 pg/mL + CTLA-4≥31.81 pg/mL的组合可能预测消化道肿瘤HPD。动态监测显示IL-1RA和BDNF的早期变化具有预测价值。

6 临床管理策略

对高龄(≥65岁)、大肿瘤负荷、肝转移等高风险患者应谨慎使用ICIs。治疗期间需密切监测，一旦确认HPD应立即转换治疗方案。值得注意的是，EBV阳性胃癌因PD-L1高表达可能从免疫治疗中获益更多。

7 AI辅助诊断

新兴的放射组学技术通过分析CT图像纹理特征，在NSCLC中已实现HPD预测灵敏度达100%。深度学习模型结合临床特征可使准确率达82.28%，但针对胃癌的特异性模型尚待开发。

8 未来展望

当前HPD研究仍存在定义不统一、机制不明晰等挑战。需要更多前瞻性研究验证MDM2/4、EGFR等生物标志物的预测价值，并通过基础研究揭示其免疫学本质，最终实现胃癌免疫治疗的精准化应用。