cGAS-STING通路激活通过ROS生成增强他拉泊芬光动力疗法的抗肿瘤效应

这篇研究揭示了STING（干扰素基因刺激因子）在光动力疗法（PDT）中的关键调控作用。通过建立STING敲除（KO）的HCT116结肠癌细胞模型，研究发现STING缺失会降低他拉泊芬钠（TS）介导的PDT疗效，表现为ROS（活性氧）生成减少和DNA损伤减弱。研究创新性地证明STING激动剂（2′-3′-cGMP–AMP和ADU-S100）可显著增强PDT的肿瘤抑制效果，为克服PDT耐药性提供了新策略。该成果为优化PDT-免疫联合治疗方案提供了重要理论依据。

　　

光动力疗法（PDT）作为一种非侵入性抗癌治疗手段，通过光敏剂（PS）在特定波长光照射下产生活性氧（ROS）诱导肿瘤细胞死亡。然而治疗抵抗仍是临床面临的重大挑战。最新研究发现，干扰素基因刺激因子（STING）通路在调控PDT疗效中扮演关键角色。

STING缺失削弱PDT疗效

通过CRISPR-Cas9技术构建STING敲除（KO）的HCT116结肠癌细胞系，Western blot验证了蛋白表达缺失。细胞活力实验显示，STING KO显著提高了他拉泊芬钠（TS）介导的PDT半数抑制浓度（IC₅₀），从亲代细胞的16.58±1.03 μmol/L升至19.21±1.38 μmol/L。这表明STING缺失导致肿瘤细胞对PDT产生抵抗。

DNA损伤机制解析

γ-H2AX焦点分析和中性彗星实验证实，STING KO显著减少PDT诱导的DNA双链断裂（DSBs）。亲代细胞中γ-H2AX阳性细胞比例达67.9%，而KO细胞仅15.9%；总彗星评分（TCS）也从86.0±43.0降至41.3±36.1。这些数据表明STING通过调控DNA损伤响应影响PDT疗效。

STING-ROS调控轴

流式细胞术检测发现STING KO使PDT后的平均荧光强度（MFI）从4240±517.4降至2234±551.9，证实STING调控ROS生成。Western blot显示PDT激活了STING下游信号（TBK1和STAT1磷酸化）及干扰素刺激基因ISG15表达，这些效应在STING KO细胞中完全消失。添加ROS清除剂NAC（4 mM）可提高细胞存活，而H₂O₂（1.5 μM）则增强PDT杀伤效果，证明STING通过维持氧化还原稳态决定细胞命运。

动物模型验证

在裸鼠移植瘤模型中，STING KO肿瘤对PDT的敏感性显著降低。更令人振奋的是，STING激动剂2′-3′-cGMP-AMP和ADU-S100与PDT联用，较单一治疗展现出更强的肿瘤生长抑制效果。这种协同效应在免疫缺陷模型中依然存在，提示STING对肿瘤细胞具有直接调控作用。

机制模型与临床意义

研究提出创新性机制模型：PDT诱导的DNA损伤通过cGAS-STING通路激活干扰素信号，进而调控ROS代谢相关基因表达，形成正反馈循环放大氧化应激。该发现不仅解释了PDT耐药机制，更为临床联合治疗方案设计提供了新思路——STING激动剂可能成为增强PDT疗效的"增效剂"。

这项研究首次系统阐明了STING在PDT中的双重作用：既参与免疫调控，又直接调控肿瘤细胞氧化应激响应。鉴于第二代光敏剂他拉泊芬钠已在日本临床广泛应用，该成果具有直接的转化医学价值，为克服实体瘤治疗抵抗开辟了新途径。