小胶质细胞通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导T细胞免疫双重机制限制脑肿瘤发展

这篇研究揭示了小胶质细胞（Microglia）在脑肿瘤微环境（TME）中的独特抗肿瘤机制：通过物理聚集限制胶质瘤细胞（ALTS1C1）增殖并诱导CD8+ T细胞免疫应答。实验证明BV2小胶质细胞系与胶质瘤细胞共培养可形成肿瘤簇并引发G2/M期阻滞，而在免疫健全小鼠模型中，共植入BV2显著延长生存期（>77天 vs 30.4天），并增加肿瘤浸润性CD8+ Granzyme B+ T细胞（11% vs 1%），同时降低髓系来源抑制细胞（MDSCs）水平。该研究为靶向肿瘤相关小胶质细胞（TAMs）的免疫治疗提供了新思路。

　　

小胶质细胞限制脑肿瘤发展的双重机制

Abstract

研究团队通过建立体外共培养模型和体内动物实验，系统揭示了小胶质细胞（BV2系）在脑肿瘤发展中的双重保护机制：一方面通过物理聚集限制胶质瘤细胞（ALTS1C1）增殖，另一方面激活CD8⁺ T细胞介导的适应性免疫。这一发现为理解肿瘤微环境（TME）中免疫细胞互作提供了新视角。

1 Introduction

胶质瘤作为最常见的恶性脑肿瘤（占颅内恶性肿瘤84.5%），其进展与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）密切相关。TAMs包含两类细胞群：定居的小胶质细胞（源于卵黄囊）和浸润性巨噬细胞（源于骨髓）。研究采用ALTS1C1胶质瘤细胞系与BV2小胶质细胞系/RAW264.7巨噬细胞系共培养模型，首次发现仅BV2能诱导肿瘤细胞形成特定空间结构的簇状聚集（核心为肿瘤细胞，外围为小胶质细胞），而RAW264.7则无此效应。

2 Materials and methods

实验使用GFP标记的ALTS1C1细胞（ALTS1C1-GFP）与BV2按不同比例（10:1至1:10）共培养，通过延时摄影观察到BV2主动推动肿瘤细胞聚集的动态过程。流式细胞术显示共培养组G2/M期细胞比例从23%升至35%。动物实验采用C57BL/6免疫健全小鼠和C.B17 SCID免疫缺陷小鼠进行颅内肿瘤植入，监测生存期和肿瘤体积变化。

3 Result

3.1 小胶质细胞诱导肿瘤簇形成并抑制增殖

BV2与ALTS1C1在1:1至1:2比例时形成直径>50μm的肿瘤簇，CD11b染色显示BV2环绕在肿瘤细胞外围。基因分析发现BV2同时高表达M1型（Il7r、Atf3）和M2型（Maf、Selenop）相关基因。IL-4处理的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）能复现此现象，而LPS处理的BMDMs则不能。

3.2 体内肿瘤生长抑制

免疫健全小鼠中，BV2与ALTS1C1等量共植入组生存期从30.4天延长至>77天（P<0.0001），且24天时肿瘤体积较对照组缩小60%。肌肉移植模型也验证此效应。

3.3 免疫依赖性机制

在SCID小鼠中，BV2的抑瘤作用完全消失（生存期28.8天 vs 野生型77天），提示T细胞的关键作用。免疫荧光显示共植入组CD8⁺ T细胞浸润比例从1%（第10天）升至11%（第24天），Granzyme B⁺ CD8⁺细胞达3%。

3.4 系统性免疫调节

流式分析显示BV2共植入组外周血CD8⁺ T细胞比例维持在7.5%（对照组降至5%），同时粒细胞样MDSCs（G-MDSCs）从20%降至9%，单核细胞样MDSCs（M-MDSCs）从9%降至4%。

4 Discussion

研究提出"两阶段作用模型"：早期（<10天）小胶质细胞通过物理限制抑制肿瘤增殖；后期（>10天）通过招募CD8⁺ T细胞发挥免疫监视。该发现解释了临床观察中微glia在肿瘤边缘富集的现象，并为开发基于微glia-T细胞轴的新型免疫疗法奠定基础。

5 Conclusions

研究证实小胶质细胞是脑肿瘤微环境中的"天然屏障"，其抗肿瘤效能取决于细胞比例阈值（需≥肿瘤细胞10%）。这为优化过继性细胞治疗策略提供了量化依据。