综述：UPR相关长链非编码RNA在乳腺癌内分泌抵抗发展中的作用

这篇综述深入探讨了内质网未折叠蛋白反应（UPR）相关长链非编码RNA（lncRNA）在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌内分泌抵抗中的关键作用，揭示了lncRNA通过调控UPR与ER信号通路交互（如IRE1α/XBP1、PERK/eIF2α/ATF4），促进耐药性形成的分子机制，并提出了靶向lncRNA（如H19、MALAT1、UCA1）克服耐药的治疗新策略。

　　

引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中70%-80%病例为雌激素受体α（ER）阳性。尽管内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香酶抑制剂）是ER+乳腺癌的一线方案，但约40%患者最终会产生耐药性。近年研究发现，内质网（EnR）应激触发的未折叠蛋白反应（UPR）与lncRNA的异常表达共同构成了耐药的重要机制。

雌激素信号与内分泌抵抗

雌激素通过经典基因组途径（结合核ER调控基因转录）和非基因组途径（激活PI3K/AKT/mTOR等信号）促进肿瘤生长。耐药机制涉及ESR1突变、生长因子受体（如HER2）异常激活等。值得注意的是，雌激素本身可预激活UPR以适应增殖相关的蛋白质折叠需求，而慢性UPR激活会通过IRE1α/XBP1等通路重塑ER信号，导致耐药。

UPR与lncRNA的交互网络

UPR三大分支——IRE1α、ATF6和PERK在应激响应中协同作用：

• IRE1α通过剪切XBP1u生成转录因子XBP1s，上调分子伴侣表达

• PERK磷酸化eIF2α抑制全局翻译，同时选择性激活ATF4/CHOP促凋亡通路

  lncRNA可精细调控这些过程，例如：

• H19：通过miR-93/XBP1s轴维持EnR稳态，并在耐药细胞中通过Notch/c-MET通路增强ERα表达

• MALAT1：受PERK通路诱导，通过海绵吸附miR-195a-5p上调HMGA1，促进UPR相关凋亡

• UCA1：抑制EnR应激相关凋亡，同时通过EZH2介导的p21启动子甲基化驱动他莫昔芬耐药

关键lncRNA的功能图谱

1. GAS5：在耐药细胞中低表达，过表达可通过抑制mTOR通路恢复药物敏感性，并激活CHOP促凋亡

2. SOX2OT：UPR诱导其表达后，负反馈抑制GRP78和PERK蛋白，形成保护性调节环路

3. LINP1：下调ER蛋白并抑制eIF2α磷酸化，阻断UPR过度激活导致的凋亡

治疗前景

靶向lncRNA的干预策略显示出突破潜力：

• 反义寡核苷酸（ASO）技术可降解致癌性lncRNA（如MALAT1）

• 二甲双胍通过激活GAS5/mTOR通路逆转耐药

• 天然化合物（如白藜芦醇）调控Eleanor lncRNA簇，恢复ESR1表观沉默

未来方向

深入解析lncRNA在UPR-ER信号交叉点的时空动态调控，开发组织特异性递送系统，将是克服内分泌抵抗的新 frontier。