综述：NLRP3炎症小体在炎症性疾病和肿瘤中的分子机制

这篇综述系统阐述了NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）通过激活caspase-1促进IL-1β和IL-18成熟释放的分子机制，及其在糖尿病（T2D）、阿尔茨海默病（AD）、动脉粥样硬化等炎症性疾病中的双重作用。特别聚焦其在肿瘤微环境（TME）中通过调节TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）和MDSCs（髓源性抑制细胞）表现出的促癌/抑癌双刃剑效应，为靶向治疗提供新思路。

　　

NLRP3炎症小体的结构与激活机制

作为先天免疫系统的核心模式识别受体，NLRP3由PYD、NACHT和LRR三个结构域组成。当感知到DAMPs/PAMPs信号时，NEK7与LRR结构域结合，促使NLRP3从自抑制状态转变为寡聚化激活状态。随后通过PYD-PYD相互作用招募ASC蛋白，形成ASC斑点（ASC speck），进而激活caspase-1。这一过程触发IL-1β/IL-18成熟释放，并诱导细胞焦亡。

经典的双阶段激活模型：

1. 启动阶段：TLRs/NF-κB通路上调NLRP3和pro-IL-1β表达；

2. 激活阶段：线粒体ROS（mtROS）和K⁺外流等信号触发NLRP3组装。值得注意的是，溶酶体破裂释放的组织蛋白酶B和线粒体DNA（mtDNA）片段可协同放大炎症信号。

NLRP3在炎症性疾病中的双面角色

糖尿病：高血糖环境通过TXNIP-NLRP3轴促进胰岛β细胞凋亡，临床研究显示IL-1β拮抗剂Anakinra可改善胰岛素抵抗。

阿尔茨海默病：Aβ沉积激活小胶质细胞中的NLRP3，导致IL-1β过量释放，加速tau蛋白磷酸化和神经元损伤。动物实验中，NLRP3敲除小鼠的Aβ斑块减少40%。

动脉粥样硬化：胆固醇晶体（CCs）激活NLRP3后，caspase-1切割的GSDMD形成膜孔，驱动血管内皮炎症。临床试验证实IL-1β抑制剂Canakinumab可降低28%心血管事件风险，但可能增加感染概率。

肿瘤中的矛盾作用

促癌机制：

• 在乳腺癌中，p53缺失通过WNT-NLRP3-IL-1β轴促进转移，且高表达NLRP3患者5年生存率降低35%；

• 结直肠癌（CRC）中，NLRP3通过EMT途径增强肿瘤侵袭性，并削弱5-FU化疗敏感性。

抑癌机制：

• 在AOM/DSS诱导的结肠癌模型中，NLRP3敲除小鼠肿瘤负荷增加2倍，而外源IL-18可修复肠上皮屏障；

• 肝转移灶中，Kupffer细胞通过NLRP3-IL-18通路激活NK细胞，抑制肿瘤扩散。

治疗前景与挑战

靶向NLRP3的小分子抑制剂（如MCC950）在动脉粥样硬化小鼠模型中显示降低斑块形成的效果。然而，组织特异性调控和细胞因子风暴风险仍是临床转化难点。未来研究需结合单细胞测序等技术，解析NLRP3在肿瘤异质性中的精确作用网络。