肺源性小细胞外囊泡miR-15a-5p/miR-96-5p通过靶向SMAD7促进肥厚型心肌病心肌纤维化的机制研究

这篇研究揭示了肺源性小细胞外囊泡（sEVs）携带的miR-15a-5p/miR-96-5p通过靶向抑制SMAD7表达，促进心脏成纤维细胞增殖分化，从而加剧肥厚型心肌病（HCM）心肌纤维化的新机制。研究结合临床样本和ISO诱导的小鼠模型，首次证实循环sEVs-miRNA可作为HCM纤维化无创标志物，并通过AAV9-CD63-GFP示踪技术阐明肺-心sEVs跨组织通讯途径，为HCM治疗提供了新靶点。

　　

肺源性sEVs-miRNA在心肌纤维化中的关键作用

研究团队通过临床观察发现，肥厚型心肌病（HCM）伴心肌纤维化患者循环小细胞外囊泡（sEVs）中miR-15a-5p和miR-96-5p水平显著升高。这些sEVs主要来源于肺部，通过靶向抑制心脏成纤维细胞中SMAD7的表达，促进胶原沉积和纤维化进程。

循环sEVs-miRNA的临床价值

在20例HCM伴心肌纤维化患者中，血清sEVs携带的miR-15a-5p/miR-96-5p水平与左室射血分数（LVEF）呈显著负相关。纳米颗粒追踪分析（NTA）显示，患者sEVs数量虽未增加，但单个囊泡内miRNA含量明显升高，提示其可作为疾病进展的无创监测指标。

肺-心通讯的分子机制

采用异丙肾上腺素（ISO）诱导的小鼠模型再现了人类疾病特征：

• 肺组织pre-miR-15a-5p/pre-miR-96-5p在第4周达峰

• 成熟miRNA通过sEVs从肺转移至心脏

• AAV9-SFTPC-CD63-GFP示踪证实sEVs特异性定位于心脏成纤维细胞

使用sEVs分泌抑制剂GW4869干预后，小鼠肺源性sEVs释放减少，心肌纤维化程度显著改善。

SMAD7的核心调控作用

双荧光素酶报告基因实验证实：

• miR-15a-5p结合SMAD7 3'UTR 1831-1837位点

• miR-96-5p结合SMAD7 3'UTR 1033-1039位点

  在体外实验中，过表达SMAD7可逆转miRNA诱导的α-SMA和胶原蛋白上调。机制上，miR-15a-5p/96-5p通过抑制SMAD7解除对TGF-β通路的负调控，促进IL-6、TNF-α等促纤维化因子分泌。

治疗潜力与转化价值

研究首次揭示：

1. 肺源性sEVs是心肌纤维化的重要效应器

2. miR-15a-5p/96-5p-SMAD7轴可作为治疗靶点

3. 循环sEVs-miRNA具有诊断价值

   该发现为开发针对HCM心肌纤维化的特异性疗法提供了新思路，包括sEVs分泌调控、miRNA拮抗剂等干预策略。

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加任何非文献支持的结论）