综述：微小表观遗传修饰发挥重要作用：RNA甲基化在人类和动物疱疹病毒感染中的双重角色

这篇综述系统阐述了N6-甲基腺苷（m6A）修饰在人类（HSV-1/HCMV/KSHV/EBV）和动物（PRV/MDV）疱疹病毒感染中的动态调控机制，揭示了其通过改写病毒-宿主表观转录组（epitranscriptome）调控病毒复制周期、免疫逃逸和肿瘤发生的分子开关作用，为开发靶向m6A的抗病毒药物和疫苗提供了新视角。

　　

m⁶A修饰机制：病毒操控的分子工具

m⁶A修饰作为真核生物mRNA最常见的表观遗传标记，由甲基转移酶复合物（MTC，含METTL3/METTL14/WTAP等"写入器"）、去甲基化酶（FTO/ALKBH5等"擦除器"）和识别蛋白（YTHDF1-3/YTHDC1-2等"阅读器"）动态调控。疱疹病毒通过劫持该系统，重塑病毒和宿主转录组的修饰景观——例如HSV-1的ICP27蛋白驱动METTL3/METTL14核质转位以促进早期基因表达，而PRV的US3激酶通过磷酸化使MTC失活。

人类疱疹病毒中的m⁶A博弈

在HSV-1感染中，m⁶A修饰通过稳定病毒UL39等基因转录本促进复制，同时YTHDF2介导宿主抗病毒mRNA降解；HCMV则通过上调METTL14抑制IFNB1 mRNA积累，削弱I型干扰素应答。值得注意的是，KSHV的ORF50 mRNA因m⁶A修饰发生构象变化，暴露出SND1蛋白结合位点从而激活裂解周期转换，而EBV的潜伏蛋白EBNA1通过泛素化降解METTL3，下调TLR9通路实现免疫逃逸。

动物疱疹病毒的独特调控策略

PRV感染导致宿主m⁶A修饰全局性降低，其US3蛋白通过激酶依赖/非依赖双重机制破坏MTC功能；MDV则在不同感染阶段（裂解期/肿瘤期）呈现差异性的METTL3表达模式，并通过m⁶A修饰的circRNA调控胰岛素信号通路。鸡胚实验显示，MDV特异性改变Toll样受体通路相关lncRNA的m⁶A修饰模式，提示病毒可能通过表观转录重编程干扰宿主免疫监视。

治疗转化潜力与未解之谜

现有研究发现m⁶A抑制剂3-脱氮腺苷（3-DAA）可抑制HSV-1/EBV复制，而维生素D3通过AMPK-METTL3-MCU轴缓解HCMV诱导的内皮细胞凋亡。但关键问题仍待解决：如潜伏期病毒转录本（如HSV-1 LAT）的m⁶A修饰特征，以及病毒非编码RNA（EBV-circRPMS1）如何招募甲基化酶形成"表观记忆"。未来需结合纳米孔单分子测序等技术，解析m⁶A在病毒"裂解-潜伏"转换中的时空动态，为开发靶向表观转录组的联合疗法提供依据。