伊朗赫曼斯基-普德拉克综合征家系中HPS1基因新型纯合变异的发现与功能解析

本研究报道了一对伊朗近亲婚配家系中携带HPS1基因c.1754T>C(p.Leu585Pro)纯合变异的赫曼斯基-普德拉克综合征(HPS)患者。通过全外显子测序技术，研究人员首次鉴定出该变异与OCA（眼皮肤白化病）、出血倾向等典型症状的关联，为HPS-1亚型的分子诊断提供了新依据，对罕见病基因筛查和遗传咨询具有重要临床价值。

　　

在罕见遗传病研究领域，赫曼斯基-普德拉克综合征(HPS)因其复杂的多系统表现始终是诊断难点。这种常染色体隐性遗传病不仅导致患者出现特征性的眼皮肤白化病(OCA)和出血倾向，更可能引发致命的肺纤维化或肠道病变。然而，由于HPS存在11个已知亚型且临床表现异质性高，传统诊断方法往往难以精准分型，这使得基因检测成为破解难题的关键。

来自伊朗的研究团队发现了一对具有典型HPS症状的兄妹病例：26岁女性患者和24岁男性患者均表现出皮肤毛发色素缺失、眼球震颤等OCA特征，同时伴有轻微出血倾向。值得注意的是，这对兄妹的父母为近亲婚配，这为隐性遗传病的溯源提供了重要线索。研究人员采用全外显子测序技术对家系成员进行基因筛查，发现患者存在HPS1基因第18号外显子的纯合错义变异c.1754T>C，导致第585位亮氨酸被脯氨酸取代(p.Leu585Pro)。该变异经Sanger测序验证，父母均为杂合携带者，符合常染色体隐性遗传模式。虽然该变异目前被归类为临床意义未明变异(VUS)，但生物信息学预测显示其可能影响BLOC-3复合体的功能，进而干扰溶酶体相关细胞器(LROs)的生物发生。

关键技术方法包括：采用SureSelect Human All Exon V7 r2捕获试剂盒进行全外显子捕获，NovaSeq平台测序，参照hg19基因组进行比对，通过dbSNP、1000Genome等数据库进行变异注释，最后用Sanger测序进行家系验证。

病例特征

患者表现出HPS典型三联征：皮肤黏膜出血倾向（轻微瘀斑）、OCA（虹膜透照缺损、视力减退）和血小板致密颗粒缺失（尽管血小板计数正常）。与既往报道不同的是，本病例尚未出现肺纤维化或肠炎等晚期并发症。

遗传学发现

在HPS1基因鉴定的c.1754T>C变异位于高度保守区域，虽然人群频率数据不足，但多种预测工具提示其可能影响蛋白质功能。该变异导致BLOC-3复合体（由HPS1和HPS4组成）的GEF（鸟苷酸交换因子）活性受损，进而影响Rab32/38介导的黑色素体和血小板致密颗粒形成。

临床意义

本研究首次报道了HPS1基因p.Leu585Pro变异与HPS-1亚型的关联，拓展了该疾病的基因变异谱。这对近亲婚配家系的发现强调了遗传咨询在隐性遗传病防控中的重要性。虽然患者目前症状较轻，但需警惕肺纤维化等迟发并发症，建议定期进行肺功能监测。

研究结论指出，HPS1 c.1754T>C变异可能是导致该伊朗家系发病的分子基础，其通过破坏BLOC-3/Rab32/38通路影响LROs功能。这一发现为理解HPS的分子机制提供了新视角，同时展示了二代测序技术在罕见病诊断中的优势。未来需要功能实验进一步验证该变异的致病性，并为开发靶向治疗策略奠定基础。论文发表于《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》，为全球HPS研究贡献了重要的亚洲人群数据。