小檗碱氯化物通过抗氧化和抗凋亡途径缓解5-氟尿嘧啶诱导的大鼠心脏毒性的机制研究

本研究针对化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)临床应用中高达35%的心脏毒性问题，由开罗大学兽医学院团队通过动物实验证实：天然生物碱小檗碱(BBR)能显著改善5-FU诱导的心肌损伤。研究通过心电图、氧化应激标志物检测及基因表达分析，发现BBR通过调节cTnI/CK-MB/LDH水平、抑制caspase-3/Bcl-2凋亡通路、下调TNF-α/COX-2炎症因子，实现心脏保护作用，为肿瘤化疗的辅助治疗提供新策略。

　　

化疗药物的心脏毒性一直是肿瘤治疗中的重大挑战。作为临床最常用的抗肿瘤药物之一，5-氟尿嘧啶(5-FU)虽对实体瘤疗效显著，但其诱发的心血管并发症发生率高达35%，可表现为心绞痛、心肌梗死甚至猝死。这种毒性被认为与内皮损伤、氧化应激和血栓形成等多重机制相关，但目前缺乏特异性防治手段。传统中药成分小檗碱(Berberine, BBR)因其抗氧化、抗炎等特性引起研究者关注，但其对5-FU心脏毒性的干预效果尚未明确。

针对这一关键问题，开罗大学兽医学院药理学系的Mirna Akram Labib团队在《Scientific Reports》发表研究，通过大鼠模型系统评估了BBR的心脏保护作用。研究人员建立5-FU诱导的SD大鼠心脏毒性模型，设置阴性对照、5-FU单用组、5-FU+BBR(50/100 mg/kg)干预组及BBR单用组，综合运用心电图监测、血清生化检测、组织病理学分析和qPCR技术，首次揭示了BBR通过多靶点协同作用缓解5-FU心脏毒性的分子机制。

关键技术方法包括：1) 建立5-FU(150 mg/kg单次腹腔注射)诱导的SD大鼠心脏毒性模型；2) 通过心电图评估HR、QRS波等参数变化；3) 检测血清心肌损伤标志物(cTnI、CK-MB、LDH)及氧化应激指标(MDA、SOD等)；4) 心脏组织HE染色和caspase-3/Bcl-2免疫组化分析；5) qPCR定量TNF-α、COX-2、eNOS基因表达。

Effect of Berberine on ECG parameters

5-FU组出现QRS波延长(46.67±5.77 ms vs 对照30 ms)和ST段抬高，伴随左室早搏等心律失常。BBR(100 mg/kg)干预使这些参数基本恢复正常，其中QRS时限缩短至40 ms，显著优于低剂量组。

Effect of BBR on hematological and biochemical parameters

5-FU导致血红蛋白(15→10 g/dL)和血小板(850→400×10³/μL)显著下降，心肌损伤标志物cTnI升高近3倍(0.6→1.77 pg/mL)。BBR治疗使这些指标恢复至接近正常水平，且呈剂量依赖性。

Oxidative stress and antioxidant markers

5-FU使心肌MDA水平升高55%，SOD活性降低20%。BBR(100 mg/kg)不仅逆转这些变化，还使总抗氧化能力(TAC)提升至1.47 mmol/L，显著高于对照组。

Histopathological and immunohistochemical findings

心肌组织学显示5-FU组广泛空泡变性和炎性浸润，而BBR组病变明显减轻。免疫组化证实BBR使凋亡标志物caspase-3表达降低67%，同时抗凋亡蛋白Bcl-2表达提升2.3倍。

Effect of BBR on TNF-α, COX-2, and eNOS gene expression

qPCR显示BBR(100 mg/kg)使5-FU诱导的TNF-α过表达(1330倍)降至17倍，COX-2(665倍)降至9倍，同时显著上调eNOS表达68倍，改善血管内皮功能。

这项研究首次系统阐明了BBR对抗5-FU心脏毒性的多机制协同作用：通过清除ROS减轻氧化损伤，调控caspase-3/Bcl-2平衡抑制心肌细胞凋亡，下调TNF-α/COX-2炎症通路，并促进eNOS介导的血管保护。特别值得注意的是，BBR在100 mg/kg剂量时几乎完全逆转了5-FU的心电图异常，这为其临床转化提供了重要剂量参考。研究不仅为化疗心脏毒性的防治提供了天然药物解决方案，也为理解BBR的多靶点药理作用积累了新证据。未来研究可进一步探索BBR与5-FU联用对肿瘤疗效的影响，以及BBR在其它化疗药物心脏毒性中的应用潜力。