心肌细胞Tsc2缺陷通过Angptl7/β-Catenin旁分泌通路加剧糖尿病小鼠心脏重构

本研究揭示心肌细胞结节性硬化复合物2（Tsc2）缺失通过上调血管生成素样蛋白7（Angptl7）表达，激活成纤维细胞β-Catenin信号通路，从而加剧糖尿病心肌病（DCM）的心脏纤维化与功能障碍。研究者利用心脏特异性Tsc2敲除（Tsc2cko）小鼠模型，结合单细胞测序和腺相关病毒（AAV9）基因干预，首次提出靶向Angptl7或可成为Tsc2突变相关DCM的治疗策略。

　　

Highlight

心肌细胞Tsc2缺陷通过旁分泌机制激活Angptl7/β-Catenin通路，驱动糖尿病心脏重构

Abstract

背景

基于BioGPS数据库分析，结节性硬化复合物2（Tsc2）在小鼠心脏组织中表达最高。本研究探讨Tsc2在糖尿病心肌病（DCM）中的功能机制。

方法与结果

心脏特异性Tsc2敲除加剧链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病小鼠的心肌纤维化与心功能障碍。全转录组分析联合人类蛋白质图谱单细胞测序显示，高糖环境下Tsc2缺失会升高心肌细胞血管生成素样蛋白7（Angptl7）表达。利用心肌肌钙蛋白T启动子驱动的AAV9载体递送Angptl7 shRNA，可显著逆转Tsc2缺失引起的心脏重构。机制上，心肌细胞释放的Angptl7通过旁分泌激活成纤维细胞β-Catenin，促进心脏纤维化。此外，必需支链氨基酸亮氨酸的长期补充会通过Angptl7激活加重糖尿病小鼠心脏损伤。

结论

心肌细胞Tsc2缺失破坏心脏稳态并加速DCM进展，靶向Angptl7或为Tsc2突变患者提供新型治疗策略。

Introduction

糖尿病引发的心肌重构使心血管疾病死亡率显著上升。尽管氧化应激和炎症等因素参与其中，但高糖诱导的心肌细胞-成纤维细胞病理对话机制尚未完全阐明。近年研究发现，心肌细胞分泌的Wnt5a、β-2微球蛋白或HMGB1等可通过旁分泌促进纤维化。Tsc1-Tsc2复合体作为mTORC1上游抑制因子，其心肌特异性功能在DCM中仍属未知。本团队前期发现髓系Tsc2对血管重构具有保护作用，而BioGPS显示Tsc2在心脏高表达，这促使我们探索其在DCM中的生物学意义。

Experimental animals

采用Tsc2^fl/fl/αMHC-MCM⁺小鼠模型，通过他莫昔芬诱导构建成年心肌细胞特异性Tsc2敲除（Tsc2^cko）品系。

Characterization of Tsc2 expression in diabetic cardiac tissues

BioGPS数据库显示Tsc2在小鼠心脏表达最高（图1A）。分析糖尿病心衰患者左心室活检数据集（GSE26887）发现，心肌Tsc2表达显著低于健康对照（图1B）。

Discussion

本研究首次揭示心肌细胞Tsc2通过抑制Angptl7/β-Catenin轴维持心脏稳态，其缺陷会导致糖尿病心脏纤维化恶化。亮氨酸代谢干预实验进一步验证该通路临床转化潜力。

Conclusions

靶向Angptl7的基因治疗或营养干预可能为Tsc2相关DCM提供精准治疗方向。