FMO2通过稳定XLF促进DNA修复实现阿霉素心脏保护作用并保留抗肿瘤疗效

本研究揭示心脏富集酶FMO2通过稳定染色质相关X射线修复交叉互补蛋白4样因子（XLF），激活非同源末端连接（NHEJ）通路修复阿霉素（DOX）诱导的DNA损伤，显著减轻阿霉素诱导性心肌病（DIC）且不影响其抗肿瘤活性，为临床解决蒽环类药物心脏毒性难题提供新靶点。

　　

FMO2 suppression in doxorubicin-induced cardiomyopathy

我们观察到急性阿霉素（DOX）处理的小鼠心脏中FMO2蛋白表达显著降低（图1A-C）。慢性DOX治疗同样导致心脏FMO2蛋白水平下降（图1D-F）。在新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）中，DOX处理引起FMO2持续下调（图1G-H）。这些发现在人类诱导多能干细胞（hiPSCs）来源的心肌细胞中也得到验证。

阿霉素诱导性心肌病（DIC）是心血管医学和肿瘤学领域亟待解决的重大难题，严重限制DOX临床应用并增加患者死亡率。本研究创新性揭示FMO2通过稳定染色质相关XLF——非同源末端连接（NHEJ）通路的核心组分，促进DNA修复从而发挥心脏保护作用。值得注意的是，FMO2表达完全保留DOX对多种肿瘤模型的杀伤效果，这种"精准保护"特性使其成为解决蒽环类药物心脏毒性问题的理想靶点。

本研究确立FMO2是调控阿霉素心肌病的关键分子，其通过稳定XLF介导的DNA修复机制减轻心脏损伤。FMO2-XLF轴在有效缓解DIC病理进程的同时，完全不损害DOX的抗肿瘤疗效，为开发新一代心脏保护性辅助疗法奠定理论基础。