转录因子BACH2调控2型固有淋巴细胞发育与功能的新机制及其在过敏性气道炎症中的双重作用

本研究揭示了转录因子BACH2通过调控2型固有淋巴细胞（ILC2s）的发育和功能，影响过敏性气道炎症的机制。研究人员结合单细胞测序（scRNA-seq）、染色质可及性分析（ATAC-seq）和靶向切割标记测序（CUT&Tag-seq）技术，发现BACH2在ILC2及其前体细胞中高表达且表观遗传激活，其缺失导致ILC2分化受阻和功能缺陷，从而缓解过敏反应。该研究为哮喘等疾病的治疗提供了新靶点。

　　

过敏性气道炎症（如哮喘）是全球范围内困扰3亿多患者的慢性呼吸道疾病，其发病机制涉及遗传易感性、免疫失调和环境因素的复杂交互作用。尽管抗炎和支气管扩张疗法是当前主要治疗手段，但关于遗传因素如何驱动免疫紊乱的核心问题仍未完全阐明。近年来，2型固有淋巴细胞（ILC2s）作为缺乏抗原受体的淋巴细胞亚群，被发现在黏膜组织中通过分泌IL-5、IL-13等细胞因子触发过敏反应，成为哮喘的关键驱动者。然而，调控ILC2发育和功能的分子机制尚不明确。与此同时，转录因子BACH2作为碱性亮氨酸拉链家族成员，虽在B细胞、T细胞等适应性免疫中作用明确，但其对ILC2介导的2型天然免疫的影响仍是空白。

天津医科大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的研究中，通过多组学技术揭示了BACH2对ILC2的调控机制及其在哮喘中的矛盾作用。研究首先利用ATAC-seq和H3K27ac CUT&Tag-seq分析了骨髓中共同淋巴样祖细胞（CLP）、ILC2前体（ILC2P）和肺ILC2的表观遗传特征，结合流式分选、竞争性骨髓嵌合实验和条件性基因敲除小鼠模型，系统阐明了BACH2的作用。

关键实验技术

研究采用荧光报告小鼠（Bach2^eGFP）追踪BACH2表达；通过Il7r^Cre和Il5^Cre条件性敲除小鼠模型实现细胞特异性缺失；利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析祖细胞转录组；结合ATAC-seq和H3K27ac CUT&Tag-seq刻画染色质开放性和激活状态；采用木瓜蛋白酶和尘螨（HDM）诱导的小鼠哮喘模型评估炎症表型。

研究结果

Bach2在ILC2及其前体中高表达且表观遗传激活

表观遗传分析显示，ILC2特征基因（如Gata3、Rora、Il5）的调控区域在发育过程中染色质开放性和H3K27ac修饰水平显著增加。BACH2结合基序在ILC2中高度富集，其基因座启动子和上游调控元件呈现高可及性和H3K27ac修饰，与ILC2关键调控因子Gata3的表观特征相似。

Bach2缺失损害ILC2发育

在Il7r^Cre介导的Bach2条件敲除小鼠中，骨髓CLP向ILC2P的分化能力显著降低，表现为CD25、ICOS、GATA3等标志物表达下降。竞争性骨髓移植实验证实，Bach2缺失的供体细胞贡献的ILC2比例减少80%。诱导性敲除（Bach2^fl/fl-CreER^T2）和ILC2特异性敲除（Bach2^ΔIl5）模型进一步验证了这一表型。

Bach2塑造ILC2前体的表观景观

scRNA-seq显示Bach2缺失导致CLP中淋巴细胞分化基因（Il7r、Bcl11a）下调，而ILC2P中关键调控因子（Rora、Ets1）表达降低。H3K27ac修饰分析发现，Bach2缺失使ILC2P中Runx1、Bcl11b等位点的表观激活减弱，影响白细胞增殖和Wnt信号通路相关基因。

Bach2缺失缓解ILC2驱动的过敏炎症

在IL-33刺激或木瓜蛋白酶诱导的哮喘模型中，Bach2缺陷小鼠的ILC2增殖和细胞因子分泌能力下降，肺组织嗜酸性粒细胞浸润和杯状细胞增生减轻。值得注意的是，Bach2缺失反而增强CD4⁺ T细胞的T_H2反应，提示其对天然和适应性免疫的相反调控。

ILC2与T_H2细胞的差异调控机制

CUT&Tag-seq揭示BACH2在ILC2中结合Irf4、Nfatc2等位点，而在T_H2细胞中靶向不同基因组区域。过表达Irf4可部分挽救Bach2缺失ILC2的细胞因子分泌缺陷，表明BACH2通过Irf4调控ILC2功能。ATAC-seq显示Bach2缺失导致ILC2中Gata3、Il13等位点可及性降低，但增加T_H2细胞相同位点的开放性，这种"双向调控"解释了其在哮喘中的复杂作用。

结论与意义

该研究首次阐明BACH2通过表观遗传编程调控ILC2发育和功能的分子机制，揭示其在天然免疫中的正向调控作用与适应性免疫中的抑制功能形成鲜明对比。这一发现为理解哮喘的发病机制提供了新视角：BACH2作为遗传易感基因，可能通过平衡ILC2和T_H2反应影响疾病进程。研究提出的"细胞类型特异性表观调控"模型，为开发靶向BACH2-Irf4轴的治疗策略奠定理论基础，也为其他免疫性疾病的机制研究提供范式。