TH17细胞通过C/EBPβ调控上皮细胞趋化因子表达并决定宿主对结肠炎和癌症免疫的敏感性

推荐：本研究揭示了TH17细胞及其细胞因子IL-17A和IL-22通过C/EBPβ/STAT3信号通路抑制上皮细胞趋化因子（CCL5/CXCL10）表达，从而阻断中性粒细胞和CD8+T细胞浸润，在DSS诱导的结肠炎和AOM/DSS结肠癌模型中发挥保护作用，同时发现C/EBPβ敲除可增强肿瘤细胞趋化因子表达并提升PD-1抗体疗效，为炎症性肠病和癌症免疫治疗提供新靶点。

　　

在肠道健康与疾病领域，TH17细胞一直扮演着"双面侠"的角色。这些由肠道菌群激活的免疫细胞既能保护上皮屏障，又能促进炎症反应，其在结肠炎和结直肠癌（CRC）中的矛盾作用让科学家们困惑不已。更令人费解的是，虽然TH17细胞分泌的IL-17A和IL-22在临床前研究中显示出组织保护作用，但针对这些细胞因子的阻断疗法在克罗恩病患者中却收效甚微甚至加重病情。这种"保护与伤害"的二元性暗示着TH17细胞可能通过某种尚未阐明的机制调控着肠道免疫微环境。

Houston Methodist Research Institute的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究解开了这个谜团。他们发现TH17细胞通过C/EBPβ/STAT3信号轴抑制上皮细胞关键趋化因子的表达，像"交通警察"一样精准调控免疫细胞向肠道的浸润，从而决定宿主对结肠炎和癌症免疫的敏感性。这项研究不仅阐明了TH17细胞功能多样性的分子基础，还为改善癌症免疫治疗提供了新策略。

研究人员运用了多种关键技术：采用髓系特异性Tak1敲除（Tak1^ΔM/ΔM）小鼠构建DSS结肠炎和AOM/DSS结肠癌模型；通过流式细胞术分选肠道TH17细胞（CD4⁺/IL-17A⁺）进行过继转移；利用CRISPR-Cas9技术构建C/EBPβ和STAT3敲除的HCT116结肠癌细胞系及EO771乳腺癌细胞系；结合免疫组化、qPCR和Western blot分析趋化因子表达；基于TCGA和GTEx数据库进行临床相关性分析。

免疫细胞浸润与DSS处理敏感性密切相关

研究发现，与野生型（WT）小鼠相比，具有结肠炎抵抗性的Tak1^ΔM/ΔM小鼠结肠中CD4⁺细胞（主要为TH17细胞）数量显著增加，而中性粒细胞（MPO⁺）和CD8⁺T细胞浸润减少。过继转移TH17细胞可减少WT小鼠结肠中这些炎性细胞的浸润，而敲除RORγt（TH17细胞关键转录因子）则使Tak1^ΔM/ΔM小鼠恢复敏感性。

趋化因子表达在结肠炎抵抗小鼠中受抑制

通过qPCR筛查发现，DSS处理的WT小鼠结肠中13种趋化因子表达上调，而在Tak1^ΔM/ΔM小鼠中这些趋化因子（特别是CCL5、CXCL5和CXCL10）表达显著降低。免疫组化证实CCL5、CXCL5和CXCL10蛋白水平在WT小鼠结肠上皮中显著升高，而在Tak1^ΔM/ΔM小鼠中保持低水平。

TH17细胞及其细胞因子抑制关键趋化因子表达

过继转移TH17细胞可抑制WT小鼠结肠中CCL5、CXCL5和CXCL10的表达，而清除CD4⁺细胞或敲除RORγt则恢复这些趋化因子的表达。机制上，IL-17A和IL-22处理可抑制人结肠癌细胞系HCT116中这些趋化因子的表达。给WT小鼠注射重组IL-17A或IL-22能显著提高生存率，减少结肠炎性细胞浸润并维持紧密连接蛋白claudin 3（CLDN3）表达。

关键趋化因子促进结肠炎和结肠癌发展

Ccl5^-/-和Cxcl10^-/-小鼠对DSS诱导的结肠炎表现出更强抵抗力，结肠损伤减轻，中性粒细胞和CD8⁺T细胞浸润减少。在AOM/DSS诱导的结肠癌模型中，这些基因敲除小鼠肿瘤数量减少，上皮细胞增殖标志物Ki-67表达降低。

TH17细胞因子通过C/EBPβ和STAT3信号调控趋化因子

IL-17A通过IL-17RC-ACT1通路激活C/EBPβ，而IL-22通过STAT3抑制趋化因子表达。STAT3能稳定C/EBPβ蛋白，两者形成调控轴。肠上皮特异性敲除C/EBPβ（Cebpb^F/F;Vil-Cre⁺）或STAT3（Stat3^F/F;Vil-Cre⁺）的小鼠对IL-17A/IL-22的保护作用不再响应。

C/EBPβ敲除增强肿瘤免疫治疗效果

在乳腺癌细胞系EO771中敲除C/EBPβ可显著上调CCL5和CXCL10表达，促进CD4⁺和CD8⁺T细胞肿瘤浸润，增强PD-1抗体疗效。临床数据分析显示，C/EBPβ/STAT3高表达与多种癌症中CD8⁺T细胞浸润减少和患者不良预后相关。

这项研究揭示了TH17细胞功能多样性的核心机制：在炎症性肠病中，它们通过C/EBPβ/STAT3轴抑制趋化因子表达，减少炎性细胞浸润，发挥组织保护作用；而在肿瘤免疫治疗中，阻断这一通路可增强趋化因子产生，促进效应T细胞浸润，提高PD-1抗体疗效。这一发现为理解TH17细胞的"双面性"提供了统一理论框架，并为开发针对C/EBPβ/STAT3通路的联合免疫治疗策略奠定了科学基础。尤其值得注意的是，该研究将基础免疫学发现与临床转化紧密结合，从结肠炎保护机制出发，最终拓展到癌症免疫治疗应用，展现了从"机制"到"靶点"的完整研究路径。目前针对C/EBPβ的小分子抑制剂ST101和STAT3抑制剂Napabucasin已进入临床试验，这项研究为其在免疫治疗联合用药中的应用提供了理论支持。