糖尿病心肌病与肾病共病的血清生物标志物、共享基因特征及药理靶点转录组分析

本研究针对糖尿病常见的心肾共病问题，通过多组学分析和生物信息学技术，发现HBA1/HBA2/HBB血红蛋白亚基在糖尿病外周血和肾小球中同步下调，PEA15/TFPI2在模拟糖尿病心肌病和肾小管中共同上调。研究揭示了糖代谢异常与铁死亡、细胞凋亡的关联，并筛选出黄芩素、阿魏酸等潜在调控化合物，为糖尿病心肾并发症的早期诊断和联合治疗提供新靶点。

　　

糖尿病作为全球性健康威胁，其并发症中心肌病和肾病常如影随形，构成致命的"心肾综合征"。这两种并发症不仅共享高血糖的致病基础，更存在复杂的交互作用——心脏功能恶化会加剧肾功能损伤，而肾脏病变又通过体液紊乱进一步损害心脏，形成恶性循环。尽管SGLT2抑制剂等药物已展现出心肾保护作用，但早期诊断标志物和精准治疗靶点仍属空白。更关键的是，心肾共病的分子对话机制如同未解密码，阻碍着联合治疗策略的开发。

齐鲁医科大学临床医学院内科学与儿科学系的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的研究，通过整合外周血转录组、诱导多能干细胞衍生的心肌细胞模型和肾脏活检数据，结合机器学习与网络药理学，绘制了糖尿病心肾共病的分子图谱。研究采用差异表达基因分析筛选组织特异性标志物，运用免疫浸润算法解析微环境特征，通过单细胞测序技术追踪早期病变中的基因表达动态，并采用分子对接评估天然化合物的结合潜能。

血清与组织的基因签名关联

研究发现血红蛋白亚基基因HBA1、HBA2、HBB在糖尿病外周血和肾小球中同步下调，这种"血液-组织一致性"使其成为无创监测肾小球损伤的潜在指标。值得注意的是，这些基因与铁代谢密切相关，其表达变化与12个铁死亡相关基因显著相关，提示血红蛋白亚基可能通过调控铁离子稳态参与糖尿病肾病的进展。

心肾共病的凋亡枢纽

在模拟高血糖的心肌细胞和糖尿病肾小管中，凋亡调控基因PEA15和TFPI2呈现特异性共上调。单细胞分辨率分析揭示TFPI2在糖尿病肾病早期近端小管(PCT)中异常活跃。这两个基因与经典凋亡通路成员（如CASP3、FASLG）和铁死亡标志物（如GPX4、NFE2L2）存在显著共变关系，构成连接两种程序性死亡的分子桥梁。

机器学习驱动的核心特征

通过LASSO回归、支持向量机(SVM-RFE)和随机森林三种算法交叉验证，确定HBB、HBA1和PEA15为最具分类效能的特征基因。随机森林模型展现出优异判别力（AUC=0.969），这些核心基因在糖尿病心肾损伤的预测模型中表现出稳定贡献。

天然化合物的调控潜力

网络药理学筛选发现黄芩素(baicalein)可通过结合转录因子RUNX3抑制PEA15表达（结合能-6.41 kcal/mol），而阿魏酸(ferulic acid)直接作用于PEA15蛋白（-5.425 kcal/mol）。对于血红蛋白亚基，KLF4激活剂汉黄芩素(honokiol)和白藜芦醇(resveratrol)（结合能分别为-5.677和-5.94 kcal/mol）展现出调控潜力。

这项研究首次系统揭示了糖尿病心肾共病的多层次分子网络：外周血血红蛋白亚基变化反映肾小球损伤，而PEA15/TFPI2则成为心肾凋亡通路的共同枢纽。特别值得注意的是，TFPI2在肾病早期近端小管的特异性激活，为临床干预提供了宝贵的时间窗。研究创新的将铁死亡机制引入糖尿病心肾损伤领域，并通过机器学习强化了生物标志物的可靠性。筛选的天然化合物群兼具调控糖代谢（如PEA15与胰岛素抵抗相关）和干预程序性死亡的双重潜力，为开发心肾共护药物提供了新思路。未来需在更大临床队列中验证这些靶点的诊断价值，并深入探索血红蛋白亚基在铁死亡中的精确作用机制。