光固化毫针递送“纳米石榴”平台联合电动力学疗法与铜死亡治疗口腔癌的协同机制研究

推荐：针对单模态疗法难以根除肿瘤的难题，研究人员开发了基于光固化毫针(MNs)的“纳米石榴”(N-PG/NSC)共递送平台，通过整合电动力学疗法(EDT)和铜死亡(cuproptosis)实现口腔癌联合治疗。该平台利用Pt@DLMSN纳米颗粒负载铜离子载体NSC319726，在电场下催化H2O分解产生活性氧(ROS)，同时诱导DLAT寡聚化和Fe-S簇蛋白耗竭触发铜死亡。动物实验证实其能有效抑制原发和远端肿瘤，为临床多模式治疗提供新范式。

　　

口腔癌作为头颈部常见恶性肿瘤，传统的手术、放疗和化疗存在创伤大、毒性强和易耐药等局限。尤其肿瘤微环境的复杂性和异质性，使得单一疗法常难以实现完全缓解。近年来，基于活性氧(ROS)的动力疗法(如光动力疗法PDT)和新型程序性死亡方式(如铜死亡)虽展现出潜力，但面临缺氧微环境限制、药物递送效率低等瓶颈。如何突破这些限制，发展高效低毒的组合策略，成为肿瘤治疗领域的重要挑战。

针对这一科学问题，新乡医学院生命科学与技术学院生物材料重点实验室的研究团队在《Bioactive Materials》发表创新成果。他们巧妙设计了一种光固化毫针平台，用于共递送具有"纳米石榴"结构的Pt@DLMSN(N-PG)纳米颗粒与铜离子载体NSC319726(NSC)，首次将电动力学疗法(EDT)与铜死亡机制相结合，实现了对口腔癌的多模式协同治疗。

研究采用三大关键技术：一是通过双模板法制备树枝状大介孔硅纳米粒(DLMSN)，并原位生长铂纳米颗粒构建"纳米石榴"载体；二是开发基于甲基丙烯酰化透明质酸(HAMA)的光固化毫针系统，实现肿瘤内精准给药；三是建立双盐桥电解装置评估EDT效应，结合免疫荧光和流式细胞术解析铜死亡机制。

3.1 纳米石榴平台的构建与表征
通过TEM、XPS等技术证实成功制备了粒径约173nm的Pt@DLMSN(N-PG)，其介孔结构可高效负载NSC(载药量10.19%)。电化学实验显示，在0.1Hz方波交流电(8mA)作用下，50μg/mL N-PG能在20分钟内降解50%亚甲基蓝，证明其强ROS生成能力。

3.2 体外抗肿瘤效应验证
MTT实验显示，N-PG/NSC+Cu²⁺联合EDT对SCC-7细胞的杀伤率显著高于单疗法(p<0.01)。流式细胞术证实该组合可诱导73.5%的细胞凋亡，并通过Calcein-AM/PI染色直观显示协同杀伤效果。

3.3 双机制抗肿瘤解析
在EDT机制方面，DCFH-DA探针检测到组合疗法组ROS水平升高4.2倍，伴随线粒体细胞色素c释放和Bcl-2蛋白下调。在铜死亡机制方面，免疫荧光显示LIAS表达降低61%，DLAT发生显著寡聚化，证实铜过载导致Fe-S簇蛋白破坏和TCA循环障碍。

3.4 毫针递送系统优势
该毫针具有2500μm长度和3.8N/针的机械强度，能穿透皮肤并60秒内快速溶解。相比传统注射，其药物泄漏减少68%(p<0.01)，实现肿瘤内均匀分布。

3.5 免疫激活效应
关键发现是组合疗法可诱导CRT暴露和HSP70表达，促进树突细胞(DCs)浸润(增加3.1倍)。联合TLR7/8激动剂R848后，肿瘤内CD8⁺T细胞比例从6.05%提升至46.0%，同时Tregs下降50%，实现对原发和远端肿瘤的协同抑制。

这项研究开创性地将毫针精准递送、缺氧不敏感的EDT和铜死亡机制整合于同一平台，其重要意义在于：一是通过物理(电场)和化学(铜死亡)双途径克服肿瘤微环境限制；二是光固化毫针技术为局部给药提供临床转化可能；三是首次证实EDT与铜死亡可协同诱导ICD，为联合免疫治疗奠定基础。该研究为口腔癌等实体瘤的治疗提供了可翻译的多模式治疗新范式。