HSPB1通过抑制PANoptosis促进胃癌进展的机制研究及其临床意义

本研究针对胃癌(GC)治疗中程序性细胞死亡(PANoptosis)调控机制不明的关键问题，通过整合生物信息学分析和实验验证，首次揭示热休克蛋白β-1(HSPB1)通过抑制PANoptosis(整合凋亡、坏死性凋亡和焦亡的细胞死亡途径)促进胃癌进展的分子机制。兰州大学第一医院团队发现HSPB1过表达显著抑制PANoptosis标志物(RIPK3/Cleaved Caspase-1/NLRP3)，增强肿瘤恶性表型；而沉默HSPB1可激活多途径细胞死亡，显著抑制体内外肿瘤生长。该研究为克服胃癌治疗抵抗提供了新靶点，发表于《ACTA ICHTHYOLOGICA ET PISCATORIA》。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高死亡率与肿瘤进展和治疗抵抗的分子机制密切相关。近年来，PANoptosis作为一种整合了凋亡(apoptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)和焦亡(pyroptosis)的新型程序性细胞死亡方式，在肿瘤发生发展中扮演关键角色。然而，这种复杂的细胞死亡网络在胃癌中的调控机制尚不明确。与此同时，热休克蛋白β-1(HSPB1)作为重要的分子伴侣，虽已被证实参与多种癌症的进展，但其在胃癌PANoptosis调控中的具体作用仍是未解之谜。

针对这一科学问题，兰州大学第一医院普通外科的研究团队开展了一项创新性研究。通过整合生物信息学分析与多维度实验验证，研究人员系统揭示了HSPB1通过抑制PANoptosis促进胃癌进展的分子机制，为开发新型靶向治疗策略提供了理论依据。该研究成果已发表于《ACTA ICHTHYOLOGICA ET PISCATORIA》。

研究团队采用了多种关键技术方法：基于GEO(GSE54129)、TCGA和GSE15460数据库的生物信息学分析筛选PANoptosis相关标志物；40对胃癌/癌旁组织的qPCR和Western blot验证；5种胃癌细胞系(AGS、MKN-45、NCI-N87等)的基因操作(过表达/沉默HSPB1)及功能实验(CCK-8增殖、Transwell迁移、流式凋亡检测)；裸鼠异种移植模型评估体内肿瘤生长；免疫组化(IHC)和TUNEL法分析组织样本。

研究结果部分：
3.1节通过生物信息学分析发现HSPB1是PANoptosis相关的预后生物标志物，在胃癌组织中显著高表达且与不良生存相关。
3.2节实验验证证实HSPB1在胃癌组织和细胞系中均存在mRNA和蛋白水平的过表达。
3.3节功能研究表明HSPB1过表达促进细胞增殖、迁移并抑制PANoptosis，而沉默HSPB1则激活RIPK3(坏死性凋亡)、Cleaved Caspase-1/NLRP3(焦亡)和Cleaved Caspase-3(凋亡)等多重死亡途径。
3.4节体内实验证实沉默HSPB1通过激活PANoptosis显著抑制裸鼠移植瘤生长，伴随细胞死亡标志物上调和TUNEL阳性细胞增加。

在讨论与结论部分，研究强调了三个重要发现：首先，HSPB1是首个被证实能同时调控胃癌中三种程序性细胞死亡途径的关键分子；其次，HSPB1的表达水平与患者预后显著相关，具有成为临床生物标志物的潜力；最后，靶向HSPB1可协同激活多种死亡途径，为克服单一路径靶向治疗可能引发的代偿性抵抗提供了新思路。这些发现不仅深化了对胃癌发生机制的理解，也为开发基于PANoptosis调控的新型联合治疗策略奠定了理论基础。值得注意的是，研究还指出HSPB1抑制剂OGX-427(apatorsen)等已有临床前研究基础，这为后续转化研究提供了可行性依据。尽管研究存在模型系统简化等局限性，但其创新性地将PANoptosis概念引入胃癌研究领域，为肿瘤治疗抵抗这一临床难题提供了全新的解决视角。