TLR4+第2类先天淋巴细胞通过训练免疫机制驱动气道2型炎症慢性化

本研究揭示了TLR4+ILC2s（第2类先天淋巴细胞）在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和哮喘等2型炎症性气道疾病中的关键作用。研究人员通过单细胞测序技术发现，TLR4+ILC2s具有类似记忆细胞的特性，能在二次抗原刺激时产生更强的免疫反应。通过构建小鼠模型，证实TLR4信号通路通过表观遗传重编程维持ILC2s的训练免疫状态，为2型炎症慢性化提供了非特异性免疫记忆机制。该发现为靶向干预顽固性气道炎症提供了新思路，发表于《Nature Communications》。

　　

在过敏性气道疾病领域，2型炎症的慢性化机制一直是未解之谜。尽管已知记忆性Th2细胞能介导抗原特异性免疫记忆，但临床上患者常对无关抗原产生交叉反应的现象，暗示着存在更复杂的免疫记忆机制。近年来，先天免疫细胞的"训练免疫"概念为这一现象提供了新视角——某些先天免疫细胞在初次刺激后，能对后续无关刺激产生增强反应。然而，在2型炎症主导的气道疾病中，这种非特异性记忆的形成机制尚不明确。

北京同仁医院的研究团队通过整合临床样本分析和动物实验，发现TLR4⁺ILC2s亚群在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者鼻息肉组织中显著富集。这些细胞高表达记忆标志物（如IL-17RB和CD44）和2型细胞因子（IL-5/IL-13），且与组织嗜酸性粒细胞浸润程度正相关。为阐明其机制，研究人员构建了Rag1^-/-小鼠（缺乏T/B细胞）的HDM（屋尘螨）致敏模型，通过单细胞RNA测序鉴定出三个ILC2s亚群，其中TLR4⁺ILC2s（对应ILC2_c02簇）在二次抗原挑战时表现出更强的反应性。

研究采用多项关键技术：1）对5例CRSwNP患者的鼻息肉组织进行单细胞RNA测序，发现ILC2s异质性；2）建立HDM致敏的小鼠记忆炎症模型，通过流式细胞术分选TLR4⁺与TLR4^-ILC2s；3）采用scATAC-seq（单细胞转座酶可及染色质测序）分析表观遗传调控；4）通过过继转移实验验证TLR4⁺ILC2s的功能；5）使用TLR4基因敲除小鼠和中和抗体进行机制验证。

主要研究结果包括：

ILC subsets in polyp tissue of CRSwNP patients

单细胞测序揭示鼻息肉组织中存在两个ILC2s亚群：ILC2_c01（静息态）和ILC2_c02（活化态）。后者高表达TLR4、IL-17RB和2型细胞因子，且与嗜酸性炎症程度正相关。

Human TLR4⁺ILC2s are closely linked to type 2 inflammation

流式分析显示TLR4⁺ILC2s在IL-5⁺CRSwNP患者中比例显著升高，且其频率与组织IL-13水平、ECP（嗜酸性粒细胞阳离子蛋白）浓度直接相关。

Mouse TLR4⁺ILC2s expressing memory cell markers persist for a long period

小鼠模型中，TLR4⁺ILC2s在抗原刺激停止4周后仍持续存在，二次挑战时能快速产生IL-13并诱发黏液高分泌。

TLR4 is essential for trained immunity of ILC2s

TLR4基因敲除或抗体阻断显著降低IL-13分泌和气道高反应性。scATAC-seq显示TLR4基因位点的染色质可及性增加与其下游转录因子（AP-1家族）活性相关。

这项研究首次证实TLR4⁺ILC2s通过表观遗传重编程获得训练免疫特性，揭示了2型炎症慢性化的先天免疫记忆机制。该发现不仅解释了临床观察到的交叉过敏现象，还为开发靶向TLR4信号通路的治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，由于TLR4在抗感染免疫中的重要作用，未来需探索组织特异性调控方案以实现精准干预。论文的创新性在于将训练免疫概念拓展至ILC2s研究领域，并为顽固性气道炎症的临床管理提供了新视角。