综述：情绪障碍中的缰核：人类研究的系统评价

这篇系统评价全面梳理了人类研究中缰核(habenula)在情绪障碍(MDs)中的作用，重点探讨了其在抑郁症中的功能异常。通过分析50项研究(1999-2024年)，发现基线缰核过度活跃的证据存在矛盾，与动物模型结果不一致；静息态功能连接(RSFC)研究显示缰核与默认模式网络(DMN)区域的连接改变可能参与情绪障碍；而结构研究未发现缰核体积的显著变化。研究强调了超高场强(UHF)MRI等技术进步对探索这个深部小核团的重要性。

　　

引言

缰核这个位于间脑背侧的双侧微小核团，近年来因其在情绪障碍中的潜在作用而备受关注。在哺乳动物中，缰核包含两个截然不同的核复合体：侧缰核(LHb)和中缰核(MHb)。这两个亚区在神经解剖连接和基因表达谱上存在显著差异，提示它们可能具有不同的功能。过去二十年里，LHb因其在多巴胺能奖赏回路中的作用和在精神疾病如成瘾和情绪障碍中的潜在角色而获得越来越多的研究关注。

动物研究表明，LHb在负性奖赏处理中扮演关键角色。2003年的人类fMRI研究和2007年非人灵长类研究首次揭示了LHb在编码负性奖赏预测误差(RPEs)中的作用。随后的鱼类和啮齿类研究也获得了类似发现，表明LHb在负性RPEs编码中的作用在进化上古老且跨物种保守。由于LHb参与负性奖赏处理，它很可能在情绪障碍特别是抑郁症中发挥重要作用。

更直接的证据来自抑郁症动物模型中LHb的研究。总体而言，这些研究发现LHb基线活动升高在多种抑郁症动物模型中普遍存在，可能在抑郁症发生中起关键作用。LHb基线过度活跃首先在Caldecott-Hazard等人的开创性工作中被发现，他们发现在三种不同的抑郁症啮齿类模型中，LHb的葡萄糖代谢均升高。特别值得注意的是，LHb爆发性放电的增加似乎具有致抑郁作用。这种增强的爆发活动通过直接和间接传出通路，能够抑制中缝核释放5-羟色胺和通过腹侧被盖区(VTA)及黑质释放多巴胺。

方法学进展

历史上，人类缰核功能研究的进展因其体积小和位于深部而受到阻碍。缰核成像在多个方面具有挑战性：首先，其小尺寸使其极易受到部分容积效应的影响；其次，靠近充满脑脊液的第三脑室增加了缰核对心肺生理噪声的敏感性；再者，与邻近结构的低解剖MRI对比度使其难以准确勾画；最后，常规标准化算法难以准确对齐它。

尽管如此，过去十年结构性和功能性成像技术的重大进步使缰核研究变得更加可行，包括髓鞘敏感成像的发展和超高场强(UHF)MRI的出现。髓鞘敏感成像通过增加缰核与相邻丘脑的对比度促进了缰核的勾画，而UHF MRI提供了更高的分辨率、信噪比(SNR)和对比噪声比(CNR)。

主要发现

缰核活动研究

关于人类抑郁症中缰核是否过度活跃的问题，现有证据并不一致。Lawson等人的研究是专门设计用于确定人类抑郁症中缰核是否过度活跃的最佳研究。该研究使用动脉自旋标记(ASL)比较了实际MDD患者和健康对照(HCs)在静息状态下的缰核脑血流(CBF)。这项研究在调查抑郁症中缰核过度活跃方面具有三个关键优势：设计允许与动物模型结果进行更直接比较；测量静息态而非任务相关活动；使用ASL而非更常用的BOLD fMRI。

然而，与动物研究中报告的缰核过度活跃相反，Lawson等人发现组间缰核CBF无显著差异。不过，ASL固有的低SNR，加上研究相对较小的样本量，可能解释了阴性结果。此外，该研究采用了脉冲ASL(PASL)序列，其SNR明显低于通常推荐的伪连续ASL(pCASL)序列。

其他研究采用诱导抑郁样状态或缓解抑郁的方法来调查缰核活动。Carlson等人使用PET发现，在符合右缰核位置的区域，氯胺酮治疗后葡萄糖代谢降低，但左缰核未发现显著差异。然而，由于图像分辨率较低(各向同性6mm体素)，这些发现不能特异地指向缰核，而是包含但不限于缰核的区域。两项研究试图通过急性色氨酸耗竭(ATD)在缓解期MDD(rMDD)患者中诱导抑郁样症状，结果均与缰核过度活跃的观点一致。但需要注意的是，ATD作为抑郁模型的适当性存在不确定性。

连接性研究

静息态功能连接(RSFC)研究的结果大多不一致、相互矛盾或因方法学异质性而无法比较。唯一在至少三项独立研究中报告的发现是抑郁症患者左侧内侧前额叶皮层(mPFC)与缰核的RSFC增强，但这一发现也不完全令人信服，因为三项类似研究未报告缰核与mPFC的RSFC有任何显著差异。

尽管连接性结果难以解释，但一个反复出现的模式是DMN区域的频繁报告。在非临床人群中的工作表明，缰核与DMN区域如楔前叶、后扣带回(PCC)、mPFC和海马旁回(PHG)功能连接。DMN被认为在沉思中起作用，是抑郁症中主要受干扰的网络之一。重要的是，一项大鼠抑郁模型研究证明了LHb与DMN之间的因果关系，表明缰核和DMN可能在抑郁症中共同作用。

除了DMN，抑郁症中另一个核心网络是奖赏网络，其中包括缰核。最近有人尝试整合来自这两个领域的发现，提出DMN可以被概念化为强化学习代理，其作用是通过最小化预测误差来优化行为。一种可能性是缰核可能作为连接皮层下奖赏系统与皮层DMN的枢纽。与缰核相连并属于DMN的腹内侧前额叶皮层(vmPFC)可能是允许DMN和缰核之间通信的信使。

结构研究

结构研究主要集中在缰核体积上。在比较抑郁患者和HCs缰核体积的七项研究中，五项未发现显著差异。一项研究观察到MDD患者右缰核体积较小，另一项报告MDD患者双侧缰核体积较大。两项研究检查了HCs和双相障碍(BD)患者之间缰核体积的差异，均未发现显著的组间差异。

尽管缰核形态学在抑郁症动物模型中不是一个重要研究对象，但已知的两项研究得出了不同结果。一项研究注意到MDs小鼠模型中双侧MHb体积较低，但LHb无差异；另一项研究观察到暴露于慢性应激的大鼠双侧MHb和LHb体积均降低。

总体而言，现有数据并未提供MDs中缰核体积改变的证据。一个重要考虑是研究的方法学质量参差不齐。Kim及其同事证明，当将7T扫描仪的高分辨率解剖图像降采样至0.8mm各向同性时，有助于缰核勾画的细微细节丢失，而这些细节在0.5mm各向同性时仍然可见。在体积研究中，只有四项在所有平面上分辨率达到0.7mm或更低，这可能被认为是能够相对精确勾画缰核的最低要求。

未来方向

为了进行更好的缰核研究并提高结果的可重复性，我们提出以下建议：尽可能使用更高场的MRI扫描仪(如7T而非3T)；优化解剖图像采集以准确识别缰核；预处理应根据研究目的采用定制方法；应特别注意生理噪声；超越人类和动物研究之间的学科界限对研究发现转化至关重要。

结论

主要发现可总结为三点：首先，现有证据不足以得出人类抑郁症中缰核过度活跃存在与否的结论；其次，连接性研究的结果主要在各研究间不一致；最后，没有发现MDs中缰核体积改变的证据。这些发现强调了当前人类和动物研究之间缺乏渗透性可能阻碍转化。例如，本综述中包含的很少有研究直接测试抑郁症中缰核(静息时)过度活跃的假设，尽管这可以说是动物抑郁模型中关于LHb的最重要发现。