综述：刺猬信号通路对血管生物学的影响：一篇综述

这篇综述系统阐述了刺猬（Hh）信号通路在血管生成（vasculogenesis）、血管新生（angiogenesis）和动脉重塑（arterial remodeling）中的关键作用，揭示了其通过调控内皮细胞（ECs）和平滑肌细胞（VSMCs）功能参与生理及病理过程（如缺血性疾病和肿瘤）。文章特别强调了Hh通路与VEGF、BMP等因子的协同机制，并指出靶向Gli1+间充质干细胞（MSCs）的治疗潜力，为心血管疾病和癌症治疗提供了新思路。

　　

引言

刺猬（Hedgehog, Hh）信号通路自1980年发现以来，已被证实参与胚胎发育、组织稳态和损伤修复。该通路由Shh、Ihh、Dhh三种配体、跨膜受体Ptch1/2、Smo蛋白及转录因子Gli1-3组成，其经典激活依赖初级纤毛结构。近年研究发现，非经典Hh通路（如通过Cyclin B1或钙振荡）同样调控细胞增殖与凋亡。

Hh信号在血管生成中的作用

血管生成始于胚胎期血岛形成，Ihh通过激活Bmp4诱导造血和内皮细胞分化，而Shh则通过非经典途径改变内皮细胞形态，加速迁移并促进毛细血管形态发生。实验显示，Shh缺失会导致主动脉弓重塑延迟，而高浓度Hh蛋白更易驱动动脉分化。

Hh在血管新生中的双重角色

生理层面：Shh协调肺分支发育，通过Ang-1/Tie2通路稳定血管；在骨骼中，Ihh调控软骨血管化，而Shh通过上调VEGF和Ang-1/2促进微血管形成。颅面血管发育中，Hh信号缺失会导致VEGF和BMP4下调，引发畸形。

病理层面：

• 缺血性疾病：心肌缺血时，Shh通过PDGF-B和VEGF-A间接促进血管新生，但Dhh缺失会损害老年小鼠肌肉修复。

• 肿瘤：OSCC中Shh过表达通过CYR61和MMP9增加微血管密度，胰腺癌细胞分泌的Shh直接刺激内皮祖细胞成管。

Hh与动脉重塑

动脉粥样硬化中，Shh通过AKT/cyclin轴促进VSMCs增殖和表型转化，而Gli1⁺MSCs分化为肌成纤维细胞或成骨样细胞，分别加剧纤维化或钙化。肺高压模型中，Gli1⁺细胞缺氧诱导的血管肌化可通过选择性清除缓解。

展望

尽管Hh通路在血管生物学中的机制尚未完全阐明，但靶向Gli1⁺MSCs或Shh的疗法已显示出转化潜力。未来需明确Hh配体来源及与ERK/PI3K通路的交互网络，以优化针对血管疾病和肿瘤的精准干预策略。