多组学视角揭示HMGA1在头颈鳞癌发生发展及免疫微环境调控中的关键作用

本研究针对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)预后差、治疗靶点缺乏的临床难题，通过整合TCGA、GEO、CPTAC及南京头颈癌队列(NJHNCC)的多组学数据，首次系统阐明了HMGA1通过促进肿瘤增殖迁移、增加突变负荷(TMB)、调控免疫检查点(SIGLEC15/TNFRSF18)交互作用驱动HNSCC恶性进展的分子机制，并鉴定出口腔漱液标本中cg25207224HMGA1甲基化位点作为新型无创预后标志物，为HNSCC精准诊疗提供新策略。论文发表于《npj Precision Oncology》。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是全球十大高发恶性肿瘤之一，五年生存率长期停滞在50%左右。这种严峻现状背后，是肿瘤异质性导致的治疗靶点缺乏、免疫治疗响应率低等核心问题。尤其令人困扰的是，尽管已知高迁移率族蛋白A1(HMGA1)在多种癌症中发挥促癌作用，但其在HNSCC中的分子机制和临床价值始终未被系统揭示。

南京医科大学附属口腔医院的研究团队通过整合33种癌症的多组学数据，开展了一项横跨基因组学、表观组学、转录组学和蛋白质组学的系统性研究。他们发现HMGA1在HNSCC肿瘤组织中异常高表达，且与患者不良预后显著相关。研究进一步揭示HMGA1通过增加肿瘤突变负荷(TMB)、改变免疫微环境组成、与免疫检查点分子产生蛋白互作等多重机制驱动肿瘤进展。令人振奋的是，团队首次鉴定出口腔漱液标本中cg25207224_HMGA1甲基化位点可作为无创预后标志物，为临床实践提供了突破性的检测工具。该成果发表于《npj Precision Oncology》杂志。

研究采用四大关键技术：1)整合TCGA、GEO、CPTAC和NJHNCC队列的501例HNSCC多组学数据；2)运用单细胞测序解析HMGA1在恶性细胞中的特异性表达；3)通过siRNA基因沉默结合CCK-8、Transwell等实验验证HMGA1功能；4)采用加权随机森林算法筛选关键表观遗传标志物。

【HMGA1与多种癌症的发生发展及预后相关】

通过分析18种癌症类型发现，HMGA1在肿瘤组织中普遍高表达，且在TCGA-HNSCC队列中表达量显著高于癌旁组织。生存分析显示高表达HMGA1的HNSCC患者死亡风险增加51%，这一发现在口腔鳞癌(OSCC)亚组中得到验证(HR=1.63)。

【HMGA1塑造独特的免疫微环境】

GO/KEGG分析揭示HMGA1调控核糖体生物发生等通路。随着HMGA1表达升高，TMB显著增加(r=0.21)，肿瘤纯度上升而免疫评分下降。单细胞测序显示HMGA1特异性富集于恶性细胞，其表达水平与临床分期呈正相关。

【HMGA1促进肿瘤恶性生物学行为】

体外实验证实敲低HMGA1可抑制HNSCC细胞增殖(CCK-8)、迁移(伤口愈合实验)和侵袭(Transwell)。裸鼠成瘤实验显示HMGA1敲除使肿瘤体积缩小40%。分子对接发现HMGA1与氟尿嘧啶结合能达-4.733kcal/mol，提示其参与化疗耐药。

【表观遗传调控机制的发现】

通过机器学习筛选发现cg25207224_HMGA1甲基化水平与患者生存显著相关(HR=0.97)。该标志物在口腔漱液样本中仍保持82%的5年预后预测准确率，可使65.83%的患者避免过度治疗。

这项研究首次从多组学角度系统阐释了HMGA1在HNSCC中的致癌机制：既通过经典途径促进细胞增殖迁移，又通过"免疫编辑"作用改变微环境特性。特别是发现HMGA1与SIGLEC15/TNFRSF18的蛋白互作，为联合免疫治疗提供新靶点。而cg25207224_HMGA1甲基化标志物的鉴定，实现了从"有创活检"到"无创漱液检测"的技术跨越，对推进HNSCC精准医疗具有重要临床价值。研究团队建立的"多组学分析-机制验证-临床转化"研究范式，也为其他肿瘤标志物的开发提供了方法论参考。