雌激素诱导的Egr1基因敲除子宫中失调的增殖与免疫反应揭示其作为成熟子宫发育关键调控因子的作用

本研究针对雌激素(E2)与孕激素(P4)平衡失调导致女性不育的关键问题，通过对比Egr1基因敲除(KO)与野生型(WT)小鼠子宫的转录组特征，揭示了早期生长反应因子1(EGR1)通过调控胰岛素样生长因子(IGF)信号通路和聚ADP核糖化(PARylation)过程，协调子宫增殖与免疫反应的核心机制。研究发现成熟Egr1 KO子宫的转录特征与未成熟子宫高度相似，为理解子宫发育异常相关疾病提供了新靶点。论文发表于《BMC Genomics》。

　　

在女性生殖系统中，雌激素(E2)和孕激素(P4)的精确平衡是成功妊娠的关键。然而，这种平衡一旦被打破，就会导致子宫内膜异位症、子宫内膜癌甚至不孕等多种疾病。其中，E2通过快速诱导早期生长反应因子1(EGR1)来调控子宫内膜生长、免疫系统和激素信号，但EGR1如何介导E2依赖性子宫生长的具体机制尚不明确。这一科学问题的解答，对于理解女性生殖障碍的分子基础至关重要。

为解决这一难题，CHA大学（韩国）的研究团队开展了一项创新性研究。他们通过比较卵巢切除(OVX)的Egr1基因敲除(KO)小鼠与野生型(WT)小鼠的转录组特征，结合未成熟(IM)子宫模型，系统解析了EGR1在E2主导的子宫增殖期中的调控作用。研究发现发表在《BMC Genomics》上的这项成果表明，EGR1缺失会导致子宫对E2反应异常，表现为胰岛素样生长因子(IGF)信号通路上调、DNA复制和细胞周期进程失控，同时伴随免疫反应减弱。更引人注目的是，成熟Egr1 KO子宫的转录特征与未成熟子宫高度相似，提示EGR1可能是子宫成熟过程中的关键"守门人"转录因子。

研究人员主要运用了三种关键技术：1) 时间序列微阵列分析比较Egr1 KO与WT小鼠子宫在E2处理后0/3/6/24小时的基因表达；2) 蛋白质互作网络(PPI)和基因集变异分析(GSVA)识别关键通路；3) 通过免疫细胞富集算法(xCell)评估免疫微环境变化。此外，研究整合了公开数据库GSE2195中未成熟子宫的转录组数据进行跨模型比较。

Dysregulated proliferation and immune response induced by estrogen in Egr1 knockout uterus

研究首先发现Egr1 KO子宫在E2处理24小时后出现最显著的转录失调，涉及202个下调基因和101个上调基因。关键基因如Bgn、c-Kit、Ripor2和Arg2呈现持续表达改变，提示这些基因可能是E2-EGR1调控网络的核心靶点。

EGR1 regulates the IGF signaling pathway and reproduction in the early and intermediate E2 responses

早期(3小时)和中期(6小时)响应阶段，Egr1 KO子宫显示出独特的调控模式。蛋白质互作网络分析揭示，上调基因中存在IGF信号通路簇(含IGF1R和IGF2)，而下调基因则富集于生殖功能相关簇(含Adamts-1和c-Kit)。这些发现证实EGR1通过协调IGF信号与生殖相关基因表达来维持子宫稳态。

Uncontrolled cell proliferation and decreased immune response in the late E2 response in Egr1 KO uteri

晚期响应阶段(24小时)，Egr1 KO子宫表现出DNA复制、有丝分裂等增殖通路异常激活，同时伴随"细胞杀伤"、"白细胞介导免疫"等免疫通路抑制。值得注意的是，PARylation活性评分在KO子宫中持续升高，与PARP1基因上调相呼应，暗示PARylation可能是驱动异常增殖的表观遗传机制。

Dysregulated pathways in Egr1 KO uteri in the late E2 response were similar to those in immature uteri

通过主成分分析(PCA)发现，成熟Egr1 KO子宫与未成熟子宫在增殖和免疫相关通路中呈现高度相似性。尽管两者仅在16个基因上存在共同差异表达(如增殖相关基因Cdc25a和免疫相关基因Fgl2)，但通路水平的趋同性提示EGR1缺失使成熟子宫"返祖"为未成熟状态。

这项研究确立了EGR1作为E2信号转导关键节点的地位：一方面通过抑制IGF信号防止过度增殖，另一方面通过维持免疫平衡保障子宫容受性。更深远的意义在于，研究揭示了子宫成熟状态的分子标志——EGR1的缺失会使成熟子宫在转录水平"逆转"为未成熟状态，这为解释某些子宫发育异常疾病提供了新视角。未来针对EGR1-PARP1-IGF轴的干预策略，可能为子宫内膜异位症等雌激素依赖性疾病带来新的治疗思路。