新型IL2RG R140S变异导致γc蛋白异常定位与信号缺陷：非典型X-SCID免疫病理机制新见解

本研究揭示了IL2RG基因c.420 A>T(p.R140S)变异通过改变γc蛋白亚细胞定位、降低表面表达量，进而损害IL-7/IL-21/IL-2受体信号通路的分子机制。复旦大学团队发现该变异导致γc滞留于内质网，虽未触发未折叠蛋白反应(UPR)，但引发高表达细胞的负向选择，为理解非典型X-SCID(T+B+NK+表型)的免疫缺陷提供了新视角。研究成果发表于《Journal of Clinical Immunology》。

　　

在免疫系统的精密调控网络中，白细胞介素-2受体γ链(γc/IL-2Rγ)如同交响乐团的指挥，协调着IL-2、IL-7、IL-15等关键细胞因子的信号传导。当这个"指挥家"出现故障时，便会引发X连锁重症联合免疫缺陷(X-SCID)——一种以T/B/NK细胞发育异常为特征的"泡泡男孩病"。然而临床上存在一类特殊患者：他们虽携带γc基因突变，却保留着相对完整的淋巴细胞数量，仅表现为反复感染的非典型症状。这种临床异质性背后的分子机制，一直是免疫学家亟待破解的谜题。

复旦大学基础医学院免疫学系的研究团队在《Journal of Clinical Immunology》发表重要成果，通过对一名13岁男性患者的深入研究，首次阐明IL2RG基因c.420 A>T(p.R140S)变异如何通过独特的"蛋白定位异常-表达量下降-信号缺陷"三级级联反应，导致非典型X-SCID的发病机制。研究发现，这种位于γc胞外结构域的错义突变虽不影响蛋白稳定性，却使其错误滞留于内质网，导致细胞表面受体表达不足，进而选择性损害IL-7依赖的T细胞存活信号，最终形成"数量正常但功能缺陷"的特殊免疫表型。

研究团队采用多组学联用策略：通过全外显子测序(WES)鉴定突变；流式细胞术分析患者淋巴细胞亚群及表面γc表达；磷酸化流式检测IL-7/IL-21刺激后的STAT3/STAT5激活状态；CFSE标记追踪淋巴细胞增殖能力；共聚焦显微镜观察突变蛋白的亚细胞定位；并建立Jurkat细胞模型验证突变体的降解途径和选择压力。

临床特征与免疫表型

患者表现为反复肺部感染伴支气管扩张，实验室检查显示CD8⁺T细胞增多、CD4/CD8比值倒置，记忆性T细胞扩增而初始T细胞减少，B细胞中类别转换记忆亚群显著缺失。尽管淋巴细胞数量正常，但血清IgE异常升高(2598 KU/L)，符合"高IgE综合征"样表现。

遗传学发现

WES鉴定出X染色体上IL2RG c.420 A>T(p.R140S)变异，该突变导致γc蛋白第140位精氨酸被丝氨酸取代。值得注意的是，在患者淋巴细胞中发现体细胞回复突变(c.420 A>G)，在NK细胞中回复比例高达42.86%，而B细胞中几乎不存在，这种差异选择现象暗示γc功能对不同淋巴细胞亚群生存压力的异质性。

蛋白表达与信号缺陷

流式分析显示突变γc在B细胞表面表达量下降最显著，T细胞呈双峰分布(对应突变/回复克隆)，NK细胞受影响最小。功能实验证实IL-7刺激后CD4⁺/CD8⁺T细胞的STAT5磷酸化(p-STAT5)显著受损，IL-21诱导的B细胞STAT3磷酸化(p-STAT3)减弱，CFSE增殖实验显示突变T细胞对IL-7反应迟钝，但对CD3/CD28刺激应答正常。

分子机制解析

共聚焦显微镜揭示γc^R140S异常定位于内质网，而野生型主要分布于酸性区室。AlphaFold3结构预测显示R140位于β片层间的柔性区，突变不破坏IL-7受体组装界面。尽管蛋白半衰期和降解途径未改变，但长期培养中高表达γc^R140S的Jurkat细胞逐渐被淘汰，提示存在阴性选择压力。

这项研究首次系统阐明γc胞外结构域突变导致非典型X-SCID的三步致病模型：突变引发蛋白错误定位→表面表达量下降→选择性信号缺陷。临床意义在于：①为解释"T+B+NK+表型"的分子基础提供新证据；②揭示回复突变在不同淋巴细胞谱系中的选择差异；③发现γc表达阈值对IL-7信号的特异性要求高于其他γc家族细胞因子。这些发现不仅完善了原发性免疫缺陷的诊断框架，也为精准治疗策略开发提供了新靶点。