HADHA通过代谢-表观遗传轴调控JAK/STAT3信号通路：胶质母细胞瘤治疗新靶点的发现

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）的代谢重编程与表观遗传调控机制展开，揭示了HADHA通过调控乙酰-CoA水平影响H3K27ac组蛋白乙酰化，进而激活JAK/STAT3信号通路的关键作用。研究人员发现小分子JB-04可通过靶向HADHA抑制肿瘤生长，为GBM的代谢-表观遗传联合治疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤之一，五年生存率不足5%。尽管手术、放疗和化疗不断进步，但肿瘤异质性和治疗抵抗仍是临床难题。近年来，代谢异常与表观遗传的交叉调控成为癌症研究热点，其中脂肪酸氧化产物乙酰-CoA作为组蛋白乙酰化底物，可能通过改变染色质结构驱动肿瘤恶性进展。然而，这一机制在GBM中的具体作用尚未明确。

哈尔滨医科大学附属第四医院和第一医院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表研究，首次阐明线粒体脂肪酸β-氧化关键酶HADHA通过代谢-表观遗传轴调控GBM进展的分子机制。通过TCGA和CGGA数据库分析发现，HADHA在GBM中显著高表达且与JAK/STAT3通路激活正相关。体内外实验证实，敲低HADHA可降低乙酰-CoA水平，减少H3K27ac组蛋白修饰，从而抑制STAT3启动子区表观遗传激活，最终阻断肿瘤增殖和侵袭。研究还发现转录因子NFAT1的核转位是HADHA调控H3K27ac的关键环节。更引人注目的是，团队通过分子对接筛选出能穿透血脑屏障的小分子JB-04，其通过靶向HADHA显著抑制原位移植瘤生长，为临床转化提供潜在候选药物。

研究采用多组学联用策略：基于公共数据库（TCGA/CGGA）的临床相关性分析；shRNA介导的基因敲低和过表达实验；染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）检测H3K27ac修饰；分子对接与药物敏感性测试；以及裸鼠原位移植瘤模型验证疗效。

HADHA在GBM中过表达且与不良预后相关

通过分析GTEx数据库发现HADHA在小脑和脊髓中高表达，而TCGA数据显示GBM组织HADHA水平显著高于正常脑组织（P<0.001）。免疫组化证实HADHA蛋白在GBM细胞质中富集，且高表达组TP53/PTEN突变率更高（P<0.05）。虽然生存分析未显示统计学差异，但HADHA表达与促肿瘤M2型巨噬细胞浸润正相关（P<0.01）。

HADHA敲低抑制GBM生长

在U251和LN229细胞中，shRNA敲低使HADHA mRNA和蛋白水平下降80%（P<0.001），导致细胞活力降低（P<0.05）、G1期阻滞（P<0.05）和3D侵袭能力减弱（P<0.01）。动物实验中，shHADHA组肿瘤体积缩小60%（P<0.001），小鼠生存期显著延长。

代谢-表观遗传调控机制解析

HADHA通过β-氧化生成乙酰-CoA，其水平在敲低细胞中下降50%。补充乙酰-CoA前体（乙酸或葡萄糖）可恢复H3K27ac修饰和STAT3磷酸化。ChIP-qPCR证实HADHA敲低使STAT3启动子区H3K27ac富集减少70%（P<0.01）。过表达JAK或NFAT1均可逆转HADHA缺失引起的表型，证实该轴通过NFAT1核转位调控表观遗传重塑。

JB-04的治疗潜力

分子 docking显示JB-04与HADHA结合能为-7.056 kcal/mol。体外实验表明JB-04以剂量依赖性方式抑制H3K27ac修饰（IC₅₀=4 μM），使肿瘤球形成减少85%。在移植瘤模型中，JB-04治疗组肿瘤生长抑制率达75%（P<0.001），生存期延长2倍。

这项研究创新性地揭示了HADHA-H3K27ac-STAT3轴在GBM中的核心作用，突破传统单通路靶向治疗的局限。特别值得注意的是，JB-04作为能穿透血脑屏障的HADHA抑制剂，其双重作用（抑制代谢酶与组蛋白去甲基化）可能产生协同抗肿瘤效应。然而，作者指出JB-04对组蛋白甲基化的潜在影响仍需进一步研究。该成果为开发针对代谢-表观遗传交叉调控的GBM治疗方案提供了理论依据和候选药物，相关机制也可能拓展至其他依赖脂肪酸氧化的恶性肿瘤。