靶向CHK1增强放疗联合免疫治疗在ARID1A缺陷型结直肠癌中的抗肿瘤免疫应答

针对ARID1A缺陷型结直肠癌(CRC)免疫抑制微环境限制免疫检查点抑制剂(ICBs)疗效的问题，中国医科大学团队发现ARID1A通过DDB1介导的泛素化调控CHK1蛋白稳定性，靶向ATR/CHK1轴可激活STING通路触发固有免疫，显著提升放疗(RT)与ICBs联合治疗效果。该研究为ARID1A突变患者提供了精准治疗新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，ARID1A基因突变与结直肠癌(CRC)的不良预后密切相关，这类患者常表现出免疫抑制性肿瘤微环境(TME)和DNA修复缺陷的特征。尽管免疫检查点阻断剂(ICBs)在多种癌症中取得突破，但ARID1A缺陷型CRC患者响应率仍不理想。这一临床困境的核心在于：如何利用ARID1A突变导致的生物学特性，将其转化为治疗优势？中国医科大学黄志扬（Kevin Chih-Yang Huang）团队在《Cell Death and Disease》发表的研究给出了创新性解决方案。

研究人员通过分析TCGA数据库发现，ARID1A低表达的CRC患者生存期显著缩短，且伴随CHK1蛋白异常高表达。机制研究表明，ARID1A作为SWI/SNF染色质重塑复合体的关键组分，通过招募E3连接酶DDB1促进CHK1的泛素化降解。当ARID1A缺失时，CHK1稳定性增加导致胞内单链DNA(ssDNA)累积，这意外激活了cGAS-STING-TBK1信号轴，触发I型干扰素(IFN)反应。

研究团队采用多组学技术验证临床相关性：

1. 组织芯片(IHC)分析279例CRC样本，证实ARID1A与p-CHK1^S345呈负相关
2. 流式细胞术检测放疗联合CHK1抑制剂(CCT244747)处理后肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增加3倍
3. 光谱流式技术揭示CD86^HiCD11c⁺树突细胞比例提升2.5倍
4. Transwell共培养实验显示ARID1A缺陷细胞促进THP-1源性DC成熟

关键发现呈现递进式突破：
ARID1A调控CHK1蛋白稳定性
通过免疫共沉淀证实ARID1A-DDB1-CHK1复合物形成，MG132处理实验显示ARID1A缺失使CHK1半衰期延长4小时。

CHK1抑制增强放疗敏感性
克隆形成实验表明，ARID1A敲除使HCT116细胞放疗后存活率降低62%，联合CHK1抑制剂可进一步诱导caspase-3剪切体增加8倍。

激活固有免疫应答
RNA-seq显示三联疗法(放疗+CHK1i+抗PD1)使CXCL10表达上调15倍，完全缓解率达33%，显著延长荷瘤小鼠生存期。

这项研究创新性地揭示了染色质重塑与DNA损伤应答的交叉调控机制，提出"合成致死"治疗新范式：利用ARID1A缺陷肿瘤特有的CHK1高表达特性，通过小分子抑制剂将其转化为免疫激活优势。临床转化方面，研究团队建立的ARID1A/p-CHK1^S345免疫组化评分体系，为精准筛选获益人群提供了可靠标志物。该成果不仅为ARID1A突变CRC患者带来联合治疗新方案，更为表观遗传缺陷肿瘤的免疫增敏策略提供了普适性研究框架。