SORT1通过p38/β-catenin/ZEB1信号通路促进肝癌转移的分子机制及临床意义

本研究针对肝癌高死亡率的核心问题——转移，揭示了SORT1通过稳定p38激活β-catenin/ZEB1轴驱动肝癌转移的新机制。研究人员通过多组学分析发现SORT1在肝癌中异常高表达，临床队列证实其与不良预后显著相关。实验证实SORT1通过结合p38促进GSK-3β Ser9磷酸化，激活β-catenin核转位上调ZEB1表达，同时增强外泌体MMP9分泌，双重促进EMT和转移。该研究为肝癌转移提供了新的生物标志物和靶向干预策略。

　　

肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，其高死亡率主要归因于诊断时多已发生转移。尽管早期患者通过手术可获得70%的5年生存率，但晚期患者生存率骤降至21-22%，揭示转移是肝癌治疗的关键瓶颈。目前对肝癌转移的分子机制认知仍不完善，亟需发现新的调控靶点。南方医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次系统阐明了SORT1通过非经典信号通路驱动肝癌转移的分子机制，为临床干预提供了新思路。

研究采用RNA测序、组织微阵列(TMA)和多种分子生物学技术，通过781例临床样本和体外实验验证发现：SORT1在肝癌组织中表达显著升高，与肿瘤数量、TNM分期和血管浸润正相关。机制上，SORT1通过结合并稳定p38蛋白，促进GSK-3β Ser9磷酸化，抑制β-catenin降解，导致其核转位激活ZEB1转录；同时增强外泌体MMP9分泌，协同促进EMT和转移。动物实验证实抑制SORT1可减少70%肺转移灶。

主要技术方法

1. 781例肝癌组织微阵列(TMA)分析临床相关性

2. RNA测序筛选SORT1下游通路

3. 免疫共沉淀(Co-IP)和分子对接验证蛋白互作

4. 体内外转移模型(尾静脉注射/Transwell)

5. 外泌体分离及功能验证

SORT1表达增加并与肝癌不良预后相关

通过8对肝癌组织测序与外泌体数据库交叉分析锁定SORT1为关键基因。临床样本显示SORT1 mRNA在癌组织升高11.8倍，TMA证实其表达与肿瘤多发、晚期TNM分期和血管侵袭显著相关。生存分析显示高表达SORT1患者中位生存期缩短40%，是多因素独立的预后指标。

SORT1促进肝癌细胞迁移和侵袭

功能实验显示SORT1过表达使伤口愈合速度提高2倍，Transwell迁移/侵袭细胞数增加3倍，而敲除SORT1则显著抑制这些表型。值得注意的是，SORT1不影响细胞增殖，特异性调控转移过程。

SORT1通过p38触发WNT/β-catenin通路

RNA测序揭示SORT1敲除显著抑制MAPK通路。分子机制上，SORT1直接结合p38(ZDOCK评分1235.845)，延长其半衰期3倍，进而促进GSK-3β Ser9磷酸化，抑制β-catenin降解。免疫荧光显示SORT1过表达使β-catenin核定位增加5倍，该效应可被p38过表达挽救。

SORT1通过β-catenin/ZEB1轴增强转移

染色质免疫沉淀(ChIP)证实β-catenin在ZEB1启动子区富集2.6倍。 rescue实验表明ZEB1过表达可逆转SORT1敲除导致的转移抑制。临床样本中SORT1与ZEB1 mRNA表达呈强正相关(r=0.82)。

SORT1促进EMT和外泌体分泌

SORT1过表达使间质标志物N-cadherin升高4倍，上皮标志物E-cadherin降低60%。电镜显示SORT1敲除使外泌体直径减小30%，MMP9分泌减少2倍。外泌体转移实验证实SORT1修饰的外泌体可增强受体细胞迁移能力。

SREBP2是SORT1的上游稳定因子

质谱分析发现SREBP2与SORT1结合(ZDOCK评分1314.695)。SREBP2敲除使SORT1蛋白半衰期缩短50%，但不影响mRNA水平。临床数据证实两者表达正相关，且高SREBP2预示不良预后。

该研究创新性揭示了"SREBP2/SORT1/p38/β-catenin/ZEB1"信号轴在肝癌转移中的核心作用。SORT1通过双重机制——转录激活ZEB1和分泌MMP9外泌体协同促进转移，这一发现突破了传统单通路调控的认知局限。研究不仅为肝癌转移提供了新的分子分型标志物，更提示靶向SORT1或联合抑制WNT/β-catenin通路可能是晚期肝癌的治疗新策略。特别值得注意的是，SORT1作为跨膜分选受体，其调控的外泌体分泌功能为肿瘤微环境研究开辟了新视角。这些发现对理解肿瘤转移的器官特异性倾向具有重要启示，为开发多靶点联合治疗方案奠定了理论基础。