METTL5通过调控SEPHS2介导的硒蛋白合成促进多发性骨髓瘤生存与进展的分子机制研究

本研究揭示了18S rRNA m6A甲基转移酶METTL5在多发性骨髓瘤(MM)中的关键作用。研究人员通过临床样本分析、体外实验和异种移植模型，发现METTL5通过促进SEPHS2翻译重编程硒代谢，维持MM细胞氧化还原稳态。研究首次阐明METTL5-SEPHS2-GPX4轴调控机制，并鉴定中药活性成分丹酚酸C(SAC)可作为METTL5抑制剂，为MM靶向治疗提供新策略。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为第二大血液系统恶性肿瘤，尽管现有治疗手段不断进步，但患者复发和耐药问题依然突出。这种恶性浆细胞肿瘤的特征性器官损伤和难以根治的现状，促使科学家不断探索其深层分子机制。近年来，RNA表观遗传修饰尤其是N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰在肿瘤中的作用备受关注，但18S rRNA特异性甲基转移酶METTL5在MM中的功能仍属未知。与此同时，肿瘤细胞独特的硒代谢特征及其与氧化应激的关联，也为MM治疗提供了潜在突破口。

南昌大学第二附属医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究，首次系统阐明了METTL5通过调控硒磷酸合成酶2(SEPHS2)介导的硒蛋白合成促进MM进展的分子机制。研究人员通过临床样本队列分析结合多组学技术，发现METTL5在MM患者骨髓中异常高表达且与不良预后相关；利用基因操作和药物筛选，证实METTL5-SEPHS2轴通过维持谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)等硒蛋白合成，调控MM细胞氧化还原平衡；最终从天然化合物库中筛选出特异性靶向METTL5的小分子抑制剂丹酚酸C(SAC)，为临床转化提供可能。

关键技术方法包括：从73例MM患者和15例正常对照获取骨髓样本进行mRNA/蛋白表达分析；建立CD138⁺浆细胞异种移植模型；采用LC-MS/MS定量检测18S rRNA m⁶A1832位点修饰；通过核糖体图谱测序(Ribo-seq)分析翻译效率变化；基于结构的虚拟筛选鉴定METTL5抑制剂。

研究结果部分：

"METTL5上调与MM不良预后相关"：临床数据分析显示，METTL5在初诊MM患者骨髓中的表达显著高于缓解期患者和健康对照(P<0.01)，且高表达患者总生存期更短。免疫组化证实METTL5蛋白在MM细胞中特异性高表达。

"METTL5促进MM进展"：功能实验表明，过表达METTL5显著增强MM细胞增殖能力，降低凋亡率(约2.3倍，P<0.001)，并加速小鼠模型肿瘤生长。机制上，METTL5通过催化18S rRNA A1832位点m⁶A修饰，提高40S核糖体扫描效率。

"SEPHS2是METTL5关键下游靶点"：多组学分析发现，METTL5缺失特异性降低SEPHS2翻译效率而非mRNA水平。5'UTR TOP motif突变实验证实，METTL5通过该顺式元件促进SEPHS2蛋白合成。

"硒代谢重编程调控MM细胞命运"：METTL5-SEPHS2轴通过促进GPX4等硒蛋白合成，清除活性氧(ROS)，维持基因组稳定性。补充硒代半胱氨酸(SEC)可挽救METTL5缺失导致的细胞凋亡。

"丹酚酸C靶向抑制METTL5"：分子对接显示SAC与METTL5活性口袋形成9个氢键。体内外实验证实，SAC通过抑制METTL5-m⁶A-SEPHS2通路，诱导MM细胞DNA损伤和凋亡。

研究结论指出，METTL5作为18S rRNA特异性甲基转移酶，通过重塑硒代谢网络维持MM恶性表型。该研究不仅揭示了RNA修饰与微量元素代谢的交叉调控新机制，还开发出首个靶向METTL5的小分子抑制剂。从转化医学角度看，SAC作为天然来源的METTL5抑制剂，具有穿透血脑屏障和器官保护的多重优势，为克服MM治疗耐药性提供了全新干预策略。该发现对理解m⁶A修饰在肿瘤代谢重编程中的作用具有重要理论价值，并为发展基于硒代谢调控的肿瘤治疗开辟了新方向。