激活的嗜酸性粒细胞通过PAI-1诱导促进子宫内膜异位症纤维化机制研究

本研究针对子宫内膜异位症纤维化机制未明的难题，揭示了嗜酸性粒细胞通过GM-CSF/PAI-1通路促进纤维化的新机制。研究人员通过组织染色、共培养实验等技术，首次证实嗜酸性粒细胞在卵巢子宫内膜异位囊肿(EMoma)中特异性聚集，并通过上调纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达驱动纤维化进程，为开发靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

子宫内膜异位症作为一种常见的妇科疾病，长期困扰着全球约10%的育龄女性。这种疾病最令人困扰的特征之一是伴随病变组织纤维化引发的剧烈疼痛和不孕问题。尽管转化生长因子-β(TGF-β)等已知促纤维化因子已被广泛研究，但由于其全身性作用带来的治疗局限性，临床仍缺乏安全有效的抗纤维化治疗方案。在此背景下，日本山梨大学医学部妇产科的研究团队将目光投向了一个意想不到的"小角色"——嗜酸性粒细胞。

既往研究表明，这种通常与过敏反应和寄生虫感染相关的免疫细胞，在哮喘和放射性肠炎等疾病的纤维化过程中扮演重要角色。更引人注目的是，针对嗜酸性粒细胞的治疗药物如抗IL-5单克隆抗体已在其他疾病领域投入使用。然而，嗜酸性粒细胞是否参与子宫内膜异位症的纤维化进程？如果参与，又是通过何种机制？这些问题成为研究团队探索的焦点。

研究人员采用多学科技术手段展开攻关。通过收集36例子宫内膜异位症患者的组织样本，结合免疫组化、Masson Trichrome染色等技术进行组织学分析；建立嗜酸性粒细胞与子宫内膜异位症基质细胞(ESCs)、上皮细胞(EECs)的Transwell共培养体系；采用qPCR和ELISA检测基因表达和蛋白分泌；并测定卵巢囊肿液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平。

Eosinophil localization in endometriotic tissue

组织学分析揭示了一个关键发现：在18例卵巢子宫内膜异位囊肿(EMoma)中，17例存在嗜酸性粒细胞簇状聚集，显著高于非子宫内膜异位性卵巢肿瘤(3/16)。免疫组化显示，嗜酸性粒细胞特异性标志物主要碱性蛋白(MBP)阳性细胞主要分布于上皮层下的基质区域，而在正常卵巢结构中几乎不存在。

Eosinophils' effect on fibroblasts

更深入的定量分析显示，每100μm×100μm视野中≥3个嗜酸性粒细胞的区域，其核仁阳性(活化)成纤维细胞数量显著增加。Masson Trichrome染色证实，MBP阳性嗜酸性粒细胞周围存在明显的蓝色胶原沉积，直观展示了嗜酸性粒细胞与纤维化的空间关联。值得注意的是，激素治疗(包括GnRH类似物和孕激素)并未影响病灶内嗜酸性粒细胞数量，这提示现行治疗方案可能无法有效干预这一纤维化途径。

The mechanism of eosinophil activation in endometriotic cell

机制探索发现，子宫内膜异位囊肿液中GM-CSF浓度(93.6±16.9 pg/mL)显著高于对照组(3.6±2.1 pg/mL)，而IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)表达微弱。缺氧和ATP刺激实验进一步证实，缺氧可诱导ESCs中GM-CSF mRNA表达上调3倍，提示子宫内膜异位症特有的缺氧微环境可能是嗜酸性粒细胞募集和活化的关键因素。

Eosinophils and fibrosis

Transwell共培养实验提供了直接证据：嗜酸性粒细胞可使ESCs和EECs中PAI-1 mRNA表达分别上调3倍和2倍，相应蛋白分泌量也显著增加。免疫组化显示，嗜酸性粒细胞富集区域存在明显的PAI-1表达，这为"嗜酸性粒细胞-PAI-1-纤维化"轴提供了完整的组织学证据链。

这项发表于《Scientific Reports》的研究首次系统阐明了嗜酸性粒细胞通过GM-CSF/PAI-1通路促进子宫内膜异位症纤维化的机制。研究不仅揭示了卵巢子宫内膜异位囊肿中嗜酸性粒细胞特异性聚集的临床特征，更重要的是发现了现行激素治疗无法干预的这一纤维化途径，为开发靶向嗜酸性粒细胞的新型治疗策略提供了理论依据。鉴于抗嗜酸性粒细胞疗法已在哮喘等领域投入使用，这项研究发现具有快速的临床转化潜力，有望为困扰众多女性的子宫内膜异位症疼痛和不孕问题带来突破性解决方案。

研究同时提出了若干待解问题：为何子宫内膜异位病灶内嗜酸性粒细胞分布呈现异质性？除PAI-1外，嗜酸性粒细胞分泌的主要碱性蛋白(MBP)是否直接激活成纤维细胞？这些问题的探索将进一步丰富我们对子宫内膜异位症纤维化机制的理解。随着针对嗜酸性粒细胞治疗的临床数据积累，这一研究领域有望迎来重要突破。