草甘膦通过靶向FYN激酶调控糖酵解促进胶质母细胞瘤增殖的机制研究

本研究通过整合网络毒理学与孟德尔随机化分析，首次揭示除草剂草甘膦通过高亲和力结合Src家族激酶FYN（KD=1.54μM），激活PI3K-AKT-mTOR信号通路促进胶质母细胞瘤（GBM）糖酵解的关键机制。实验证实FYN过表达驱动GLUT1/LDHA/PKM2代谢重编程，并通过外泌体介导巨噬细胞M2极化（CXCL1/IL-10/TGF-β），为环境致癌物相关脑瘤提供了FYN靶向治疗新策略。

　　

Highlight

环境草甘膦暴露与胶质母细胞瘤(GBM)的关联已被发现，但其分子机制尚不明确。通过整合网络毒理学与可成药孟德尔随机化筛选，我们确定Src家族激酶FYN是草甘膦的主要作用靶点。

Toxicological analysis of glyphosate

草甘膦作为化学式C₃H₈NO₅P的有机磷除草剂（图1A-B），在ProTox数据库中显示中度毒性（LD₅₀=815mg/kg），Admetlab数据库提示其致癌风险指数高达0.896（图1C）。通过多数据库联合分析，我们构建了草甘膦-靶点-疾病互作网络，发现FYN在致癌通路中处于核心枢纽地位。

Discussion

作为甘氨酸的氨基膦酸类似物，草甘膦具有长降解周期和强土壤结合特性，易在动物体内生物蓄积。虽然脊椎动物缺乏莽草酸途径，但草甘膦仍能通过诱导氧化应激、抑制神经元发育关键基因表达等方式产生神经毒性。值得注意的是，我们首次揭示其通过"FYN-PI3K-AKT-mTOR-GLUT1/LDHA/PKM2"代谢轴促进GBM恶性进展的分子机制。

Conclusion

本研究证实短期低浓度草甘膦暴露与胶质瘤发生相关，确定FYN是调控胶质瘤糖酵解的关键靶点。通过构建FYN敲除的U87原位移植瘤模型，我们发现靶向FYN不仅能抑制肿瘤代谢重编程，还可通过外泌体调控巨噬细胞M2极化，为环境致癌物相关脑瘤提供了双管齐下的治疗新思路。