METTL3通过调控NRXN3 mRNA的m6A修饰促进结直肠癌腹膜转移的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)腹膜转移治疗难题，揭示了METTL3介导的m6A甲基化通过YTHDC1依赖性机制稳定NRXN3 mRNA、激活PI3K/AKT通路的关键作用。河北医科大学团队通过临床样本测序和体内外实验证实，METTL3-NRXN3轴可显著促进肿瘤侵袭转移，为CRC腹膜转移提供了新的治疗靶点。

　　

结直肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤，其中约7%患者会发生预后极差的腹膜转移。尽管RNA甲基化修饰（m⁶A）在肿瘤进展中的作用日益明确，但METTL3（甲基转移酶样蛋白3）在结直肠癌腹膜转移中的具体机制仍是未解之谜。与此同时，神经连接蛋白NRXN3作为突触黏附分子，其在癌症中的功能几乎未被探索。

河北医科大学第一医院消化疾病诊疗中心的研究团队在《iScience》发表的重要研究，通过整合临床样本分析、高通量测序和基因操作实验，首次揭示了METTL3通过m⁶A-YTHDC1-NRXN3分子轴驱动结直肠癌腹膜转移的全新机制。研究人员采用RNA-seq筛选差异基因、MeRIP-qPCR验证甲基化位点、构建突变质粒进行功能回复实验，并利用CT26-Luc小鼠模型进行体内验证。

METTL3在CRC腹膜转移中高表达

通过对比12例CRC原发灶和12例腹膜转移灶样本，发现METTL3在转移组mRNA和蛋白水平均显著上调（p<0.01），伴随整体m⁶A修饰水平增加。在CT26-Luc小鼠模型中，敲低METTL3使肿瘤生长减缓60%（p<0.001），小鼠生存期延长35%。

METTL3促进肿瘤恶性表型

在LoVo和HCT116细胞系中，shMETTL3使细胞增殖率下降45%（CCK-8检测），Transwell实验显示侵袭细胞数减少3倍（p<0.0001）。Western blot证实METTL3通过激活PI3K/AKT通路和上皮间质转化（EMT）标志物（E-cadherin下调，N-cadherin上调）发挥作用。

NRXN3是关键下游靶点

RNA-seq筛选出137个差异基因，其中NRXN3在转移组表达量增加8倍（p<0.0001）。实验验证显示METTL3通过结合NRXN3 mRNA的CDS区三个"GGAC"甲基化位点（特别是位点1和2）维持其稳定性，突变这些位点可使NRXN3表达降低70%。

YTHDC1介导调控机制

RNA pull-down证实YTHDC1直接结合NRXN3 mRNA。当YTHDC1被沉默时，即使过表达METTL3也无法恢复NRXN3水平（p<0.01），表明YTHDC1是必需的中介因子。

这项研究首次阐明METTL3-m⁶A-YTHDC1-NRXN3分子轴在CRC腹膜转移中的核心作用。临床意义在于：①发现NRXN3可作为腹膜转移的新型生物标志物；②揭示m⁶A甲基化调控网络的新靶点；③为开发针对METTL3/YTHDC1的小分子抑制剂提供理论依据。研究局限性在于尚未测试METTL3抑制剂的治疗效果，且需进一步探索NRXN3激活的下游信号通路。这些发现为改善CRC腹膜转移患者的精准治疗策略开辟了新途径。