锰离子通过超活化IRE1α抑制肿瘤生长的机制研究

本研究针对肿瘤细胞利用IRE1α-XBP1信号通路适应恶劣微环境的关键问题，中国科学院生物物理研究所团队发现二价锰离子(Mn2+)能特异性结合IRE1α胞质段，促使其寡聚化和超活化，选择性增强内质网应激下的促凋亡信号（RIDD和JNK通路）而不影响XBP1s蛋白表达。该研究为癌症治疗提供了新型IRE1α激活策略，相关成果发表于《iScience》。

　　

在癌症研究领域，肿瘤细胞如何在内质网应激条件下存活一直是科学家关注的焦点。内质网作为蛋白质折叠的"质检中心"，当错误折叠蛋白堆积时会触发未折叠蛋白反应(UPR)。其中IRE1α-XBP1是最保守的UPR通路——就像细胞的"应急按钮"，既能通过剪接XBP1 mRNA产生保护性转录因子XBP1s（适应性UPR），也能在持续激活时启动促凋亡程序（终末性UPR）。然而狡猾的肿瘤细胞常劫持这一通路，利用XBP1s在恶劣环境中茁壮成长，这导致针对IRE1α抑制剂的研发成为热点，但临床转化效果不尽如人意。

中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室的研究人员另辟蹊径，提出"反向激活"策略：既然适度激活IRE1α促生存，那么超活化是否能让肿瘤细胞"过载自毁"？他们发现二价锰离子(Mn²⁺)能在内质网应激条件下特异性增强IRE1α活性，犹如给"应急按钮"装上增压器，选择性触发凋亡程序而阻断生存信号。这项突破性研究发表在《iScience》杂志。

研究团队运用热迁移实验、免疫共沉淀、蔗糖密度梯度离心等技术，结合三阴性乳腺癌小鼠模型，系统揭示了Mn²⁺的作用机制。通过构建IRE1α基因敲除细胞系和诱导表达系统，结合Phos-tag磷酸化检测和polysome profiling等技术，多维度解析了Mn²⁺的分子效应。

Mn²⁺通过IRE1α依赖性方式加剧内质网应激下的细胞死亡

实验显示，Mn²⁺与衣霉素(Tg)、缺氧缺糖(OGD)等应激源联用时，显著增加MDA-MB-231等乳腺癌细胞凋亡，而IRE1α抑制剂KIRA8或基因敲除能阻断该效应。值得注意的是，Mn²⁺单独处理无毒性，说明其作用依赖于基础UPR活性。

Mn²⁺选择性激活IRE1α终末性UPR

Mn²⁺促进IRE1α寡聚化和自磷酸化，但呈现"双刃剑"效应：虽提高XBP1 mRNA剪接率，却通过抑制XBP1s翻译效率（核糖体谱显示其mRNA向40S/60S亚基转移）阻断保护性信号；同时增强RIDD底物BLOS1 mRNA降解和IRE1α-TRAF2-JNK促凋亡通路激活。这种"促死抑生"的选择性调控，在过表达IRE1α的细胞中同样得到验证。

Mn²⁺直接结合IRE1α胞质结构域

热迁移实验证实Mn²⁺特异性结合IRE1α胞质段（含激酶-RNase结构域），提升蛋白热稳定性。体外实验显示Mn²⁺比Mg²⁺更能促进IRE1α二聚化、自磷酸化和RNA酶活性。竞争实验表明Mn²⁺与激酶抑制剂KIRA8共享结合位点，提示其可能通过激酶域发挥作用。

体内实验验证抗肿瘤效果

在BALB/c裸鼠移植瘤模型中，Mn²⁺处理使野生型肿瘤体积缩小42%，而IRE1α敲除肿瘤无响应。组织分析显示Mn²⁺组IRE1α磷酸化和JNK活化增强，但XBP1s蛋白水平反而降低，TUNEL染色证实凋亡细胞增加，完美复刻体外实验结果。

这项研究首次揭示Mn²⁺作为IRE1α天然激活剂的分子机制，突破传统抑制策略的局限。其重要意义在于：1）阐明金属离子调控UPR通路的新范式；2）提供"超活化促凋亡"的癌症治疗新思路；3）为开发靶向IRE1α的小分子激活剂奠定基础。作者Ruoxi Shi、Ming Wang等指出，虽然长期Mn²⁺应用需考虑神经毒性，但该发现为利用肿瘤固有应激状态实施"精准爆破"提供了概念验证。未来研究可探索Mn²⁺与其他疗法（如免疫治疗）的协同效应，或设计特异性更高的IRE1α激动剂。