中性粒细胞成熟阶段揭示人类肿瘤免疫抑制新机制

本研究针对肿瘤微环境(TME)中中性粒细胞异质性的功能意义这一关键问题，通过单细胞转录组和人类化小鼠模型，首次揭示骨髓来源的髓细胞(MC)和晚幼粒细胞(MM)阶段中性粒细胞具有固有免疫抑制特性，其表面标志物Galectin-3和CD63可作为治疗靶点，FLT3L诱导的转分化策略为肿瘤免疫治疗提供新思路。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，中性粒细胞长期以来被视为"双面特工"——既能杀伤肿瘤细胞，又能促进肿瘤进展。这种矛盾行为背后，是中性粒细胞惊人的异质性。随着单细胞技术的发展，科学家们逐渐揭开中性粒细胞在不同发育阶段和微环境中的多样性面纱，但一个核心问题始终悬而未决：究竟哪些中性粒细胞亚群在肿瘤进展中扮演关键角色？它们的免疫调节功能是先天固有还是后天获得？

中国科学院生物物理研究所等机构的研究团队在《Cell Research》发表的重要研究给出了突破性答案。通过整合单细胞转录组学、人类化小鼠模型和临床样本分析，研究人员首次证实人类骨髓中的髓细胞(MC)和晚幼粒细胞(MM)阶段中性粒细胞具有与生俱来的免疫抑制能力，这类细胞在多种癌症患者的外周血和肿瘤组织中异常富集，成为肿瘤免疫逃逸的"帮凶"。

研究采用四大关键技术：1) 基于流式分选的非肿瘤供体骨髓中性粒细胞五阶段分离(PM、MC、MM、BD、SC)；2) 创新构建NCG-Gfi1^-/-人类化免疫系统(HIS)小鼠模型解决人类中性粒细胞重建难题；3) 整合32种癌症类型的公共单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据集进行跨癌种验证；4) 应用FLT3L细胞因子诱导MC&MM中性粒细胞向单核细胞转分化的功能干预实验。

发育阶段特异性免疫抑制功能的发现

通过比较不同发育阶段中性粒细胞的转录组特征和功能实验，研究发现MC&MM阶段细胞表现出独特的免疫抑制基因表达谱，能显著抑制T细胞增殖，而早幼粒细胞(PM)和成熟阶段(BD&SC)中性粒细胞则无此功能。值得注意的是，这种特性是人类特有的，小鼠骨髓中性粒细胞在任何阶段都不具备类似功能。

临床相关性的多维度验证

分析17种癌症类型的单细胞数据发现，MC&MM中性粒细胞在肿瘤浸润中性粒细胞(TINs)中占比最高。在胃癌患者中，这类细胞在外周血和肿瘤组织中的比例显著升高。表面标志物筛选鉴定出CD63和Galectin-3可作为MC&MM中性粒细胞的标志物，两者在肿瘤组织的表达与患者不良预后显著相关。

治疗策略的机制探索

研究突破性地发现FLT3L能诱导MC&MM中性粒细胞转分化为CD14⁺CD68⁺的单核样细胞，丧失免疫抑制功能。在人类化小鼠模型中，FLT3L过表达不仅减少MC&MM细胞数量，还显著增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。

这项研究从根本上改变了人们对肿瘤相关中性粒细胞的认识：1) 首次明确人类MC&MM阶段中性粒细胞具有发育程序化的免疫抑制功能；2) 建立能忠实模拟人类中性粒细胞发育的动物模型；3) 提出通过细胞命运重编程而非清除的策略干预中性粒细胞功能。这些发现为理解肿瘤免疫抑制的细胞起源提供了新范式，Galectin-3/CD63作为诊断标志物和FLT3L联合免疫治疗的转化潜力值得深入探索。

研究也存在一定局限性：FLT3L治疗策略仅在单一人类化模型中验证；MC&MM中性粒细胞在骨髓中的发育调控机制尚未完全阐明。未来研究需在更多临床前模型和患者样本中验证这些发现，并探索其他可能诱导中性粒细胞转分化的因子。