新型硫代乙内酰脲衍生物的计算机辅助设计、合成及抗糖尿病活性评价：靶向α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的双重抑制机制研究

本研究针对现有糖尿病治疗药物副作用大的临床难题，通过理性设计合成7种新型硫代乙内酰脲衍生物(FP1-FP7)。研究人员采用计算机辅助药物设计、酶抑制实验和STZ诱导的糖尿病大鼠模型，系统评价了化合物对α-glucosidase和α-amylase的双重抑制作用。其中FP4展现出最优活性（α-glucosidase IC50=129.40μg/mL，α-amylase IC50=128.90μg/mL），可使糖尿病大鼠空腹血糖降低28.9%，并显著改善血脂谱。该研究为开发多靶点抗糖尿病药物提供了新思路。

　　

糖尿病作为全球性健康挑战，现有治疗药物如阿卡波糖和伏格列波糖虽能控制餐后血糖，但长期使用会导致腹泻、腹胀等胃肠道不良反应，甚至引发肝毒性。这促使科学家们不断寻找更安全有效的替代方案。硫代乙内酰脲(Thiohydantoin)作为一类具有广泛生物活性的杂环化合物，其结构中的硫代羰基可增强疏水性，而芳香取代基则有利于π-π堆积作用，这些特性使其成为抗糖尿病药物开发的理想骨架。

巴基斯坦Riphah国际大学药物科学研究所的研究团队通过三步骤反应合成了一系列结构新颖的硫代乙内酰脲衍生物(FP1-FP7)。研究首先通过分子对接预测化合物与α-葡萄糖苷酶(PDB:3WY1)和α-淀粉酶(PDB:3DHP)的结合模式，随后通过体外酶抑制实验验证活性，最终在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型中评估体内疗效。该研究成果发表在《Scientific Reports》期刊，为开发兼具降糖和调脂作用的新型抗糖尿病药物提供了重要线索。

研究采用的关键技术包括：1）计算机辅助分子对接技术预测化合物与靶标蛋白的结合亲和力；2）体外α-glucosidase和α-amylase抑制实验测定IC₅₀值；3）DPPH自由基清除实验评估抗氧化活性；4）STZ诱导的糖尿病大鼠模型进行为期6周的体内药效学评价；5）自动生化分析仪测定血清生化指标。

合成与表征

通过氯磺化、磺酰胺化和环化三步反应成功合成FP1-FP7，经FTIR确认硫代羰基(1022-1200 cm^-1)和酰胺键(1615-1667 cm^-1)特征峰，¹H NMR显示芳香质子信号(δ6.4-8.0 ppm)和NH特征峰(δ8.1-8.4 ppm)，质谱分子离子峰与理论值吻合，元素分析偏差<0.05%，证实产物高纯度。

药理活性评价

体外实验中，FP4对α-glucosidase和α-amylase的抑制活性最佳（IC₅₀分别为129.40和128.90μg/mL），DPPH自由基清除能力也最强（IC₅₀=39.7μg/mL）。分子对接显示FP4与α-amylase结合能达-7.8 kcal/mol，形成氢键和π-π堆积作用。MTT实验表明FP1、FP6、FP7无明显细胞毒性（IC₅₀>900μg/mL）。

体内药效学

糖尿病大鼠经FP4治疗6周后，空腹血糖降低28.9%，显著优于未治疗组（p<0.01），HbA1C从9.1%降至7.2%，同时逆转糖尿病相关的体重减轻（-4.7% vs 未治疗组-12.4%）。血脂谱分析显示FP4可降低LDL（54.8 vs 72.8 mg/dL）和甘油三酯（112.5 vs 165.7 mg/dL），提升HDL水平（42.3 vs 28.6 mg/dL）。

构效关系

乙酰基取代的FP4活性最优，而卤素取代的FP5、FP6次之，表明电子效应和疏水性共同影响活性。分子对接揭示硫代羰基与Asp197/Glu233形成氢键，芳香环与Trp59产生π-π作用，这些关键相互作用解释了FP4的高效抑制机制。

该研究通过多学科方法证实硫代乙内酰脲衍生物特别是FP4具有多重抗糖尿病作用：1）通过竞争性抑制碳水化合物水解酶延缓葡萄糖吸收；2）改善胰岛素抵抗相关的血脂异常；3）减轻氧化应激。这种"一石三鸟"的作用机制使其成为极具前景的候选药物，其结构中的乙酰基为后续结构优化提供了明确方向。值得注意的是，虽然FP4在动物模型中显示出良好的降糖效果，但其降糖幅度（28.9%）仍低于二甲双胍（49.5%），提示未来研究需进一步优化化合物结构以提高效价。此外，ADMET预测显示所有化合物均存在潜在肝毒性，这为后续安全性研究指明了重点监测指标。