风险分层预处理免疫抑制策略显著改善儿童重型β-地中海贫血无关脐血移植预后

本研究针对儿童重型β-地中海贫血（β-TM）无关脐血移植（UD-UCBT）中存在的植入失败和移植相关死亡率高等难题，创新性提出基于五因素风险分层模型（年龄/铁蛋白/肝脾大小/CD34+细胞量）的预处理免疫抑制方案（PTIS）。通过30例患儿临床验证显示，该策略使3年生存率（OS/TFS）达94.4%，显著降低肺部感染率（27.8% vs 83.3%），并促进CD8+T细胞和B细胞重建，为高危患者提供了安全有效的治疗新选择。

　　

重型β-地中海贫血（β-TM）是一种由HBB基因突变导致的遗传性血液病，患儿需要终身输血维持生命，但铁过载又会引发多器官损伤。虽然异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一根治手段，但约70%患者缺乏HLA全相合同胞供者。无关脐带血移植（UD-UCBT）因其获取便利和GVHD风险较低成为重要替代方案，却面临CD34⁺细胞剂量不足、免疫激活状态异常等挑战，导致植入失败率高达40%，移植相关死亡率（TRM）居高不下。

针对这一临床困境，广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心血液科的研究团队开展了一项创新性研究。他们开发了包含年龄、血清铁蛋白、肝脾大小和CD34⁺细胞剂量五因素的风险分层系统，对30例接受UD-UCBT的β-TM患儿（2019-2024年）实施差异化预处理：中高危组在移植前接受1-2周期免疫抑制治疗（PTIS：氟达拉滨+地塞米松），随后采用含"早期"减量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的清髓性预处理方案。该成果发表在《Transplantation and Cellular Therapy》期刊。

研究采用流式细胞术监测淋巴细胞亚群、Kaplan-Meier生存分析和混合效应模型等关键技术，重点评估了植入成功率、GVHD发生率和免疫重建动态。所有患者均实现稳定植入，无原发性移植物衰竭。

风险分层有效性

通过新型评分系统（表1）将患者分为低（<3分）、中（3-4分）、高（≥5分）危组，中高危组PTIS治疗显著改善高龄（62.5月vs 36.5月）和高铁负荷（2241.6 vs 1534.8 ng/mL）患者预后。

移植核心结局

• 生存数据：3年总生存（OS）和地贫无病生存（TFS）均达94.4%，PTIS组实现100%生存（图3）

• GVHD控制：II-IV级急性GVHD发生率31.2%（非PTIS组41.7% vs PTIS组22.2%），仅2例III-IV级（表4）

• 感染防控：PTIS组肺部感染率降低55.5个百分点（27.8% vs 83.3%, P=0.008）

免疫重建优势

PTIS组在移植后6-12个月呈现显著免疫恢复优势（图4）：

• CD3⁺CD8⁺T细胞：6个月时658 vs 368 cells/μL（P=0.027）

• CD19⁺B细胞：9个月时947 vs 503 cells/μL（P=0.018）

该研究突破性地证明，基于风险分层的PTIS联合改良预处理方案可安全有效地克服UD-UCBT传统瓶颈。其创新价值体现在三方面：首先，非侵入性五因素评分系统规避了传统Pesaro分类需肝活检的局限；其次，"早期"ATG给药时序优化了免疫调控；最后，PTIS诱导的免疫耐受状态为后续移植创造有利微环境。相较于国际同类研究（如Jaing等报道的70%急性GVHD发生率），该方案将严重GVHD控制在个位数百分比，且医疗成本（约25万元人民币）与欧美标准方案相当，为资源有限地区提供了高性价比的治疗选择。未来需通过多中心研究验证该模型在更大人群中的普适性，并探索其在新兴基因治疗时代的协同价值。