ELAVL1通过下调SIRT1调控铁死亡抑制糖尿病骨质疏松的成骨分化机制研究

本研究揭示高糖环境下ELAVL1通过结合SIRT1 mRNA抑制其表达，激活铁死亡（ferroptosis）关键指标ACSL4↑/GPX4↓/ROS↑，进而抑制成骨分化标志物（RUNX2/OCN/ALP），最终加剧糖尿病骨质疏松（DOP）。该发现为靶向ELAVL1/SIRT1轴治疗DOP提供新策略。

　　

Highlight

糖尿病骨质疏松（DOP）小鼠股骨组织发生铁死亡且SIRT1/ELAVL1表达异常

DOP模型小鼠表现出空腹血糖（FBG）升高（图1A）和体重下降（图1B）。对照组股骨组织骨小梁结构致密规则，而DOP组骨小梁网络稀疏断裂（图1C）。铁死亡标志物检测显示，DOP组谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）显著降低，长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和亚铁离子（Fe²⁺）水平升高（均P<0.05）。值得注意的是，DOP组去乙酰化酶SIRT1表达下调，而RNA结合蛋白ELAVL1表达上调（P<0.05）。

Discussion

铁死亡调控网络：从基础机制到治疗潜力

高糖环境通过诱导铁死亡导致成骨细胞死亡，进而抑制骨再生（Wang et al., 2022）。本研究首次揭示ELAVL1像"分子开关"一样调控SIRT1表达——ELAVL1与SIRT1 mRNA结合后抑制其翻译，导致GPX4防御系统崩溃，ACSL4介导的脂质过氧化爆发（P<0.05）。这种机制在细胞实验和小鼠模型中均得到验证：沉默ELAVL1可使骨小梁结构修复率提升40%，同时使SIRT1表达恢复至正常水平（P<0.05）。该发现为开发靶向ELAVL1/SIRT1通路的抗铁死亡疗法奠定基础。

Conclusion

ELAVL1通过"劫持"SIRT1 mRNA抑制其翻译，破坏铁死亡-成骨分化平衡，从而推动DOP进展。干预该通路可成为逆转糖尿病性骨丢失的新靶点。