综述：细胞程序性死亡的交响曲：揭示肌少症的治疗新视野

本综述系统阐述了（RCD）在肌少症中的核心作用，聚焦凋亡（apoptosis）、铁死亡（ferroptosis）、焦亡（pyroptosis）等通路对骨骼肌萎缩、线粒体功能障碍的调控机制，并提出靶向药物、营养干预等创新治疗策略，为老年肌肉退化疾病提供分子层面的突破方向。

　　

细胞死亡协奏曲：解码肌少症的分子密码

凋亡（Apoptosis）

作为经典的细胞程序性死亡形式，凋亡通过caspase蛋白酶级联反应调控肌纤维退化。研究发现衰老肌肉中Bax/Bcl-2比例失衡会激活线粒体凋亡通路，导致肌卫星细胞储备耗竭。值得注意的是，尿毒症毒素硫酸吲哚酚（IS）可通过p53通路诱发肌前体细胞凋亡，加速肌少症进展。

铁死亡（Ferroptosis）

这种铁依赖的脂质过氧化死亡在肌少症中扮演关键角色。柠檬酸铁诱导的C2C12肌管分化障碍实验证实，GPX4活性下降会导致谷胱甘肽代谢紊乱。老年小鼠模型中，ACSL4和TFR1等铁死亡标志物的异常表达，直接关联肌纤维横截面积减少。

焦亡（Pyroptosis）

NLRP3炎症小体的过度激活是衰老肌肉的典型特征。当组织灌注不足时，caspase-1切割GSDMD蛋白形成细胞膜孔洞，释放IL-1β等促炎因子，形成"炎症-肌萎缩"恶性循环。

自噬的双面性

虽然自噬（autophagy）通常具有保护作用，但过度激活会导致肌纤维蛋白过度降解。mTOR信号通路失调时，LC3-II/Beclin-1复合物异常积累，反而加速肌肉质量流失。

治疗新策略

1. 药物干预：铁死亡抑制剂（如ferrostatin-1）、白藜芦醇等多酚类化合物可减轻氧化损伤

2. 营养支持：亮氨酸和维生素D₃联合补充能协同激活mTORC1通路

3. 运动处方：抗阻训练通过IGF-1/PI3K/Akt途径抑制FoxO3转录因子

4. 基因治疗：AAV载体介导的PINK1/Parkin基因递送可改善线粒体自噬

挑战与展望

当前研究面临不同RCD通路交互作用的复杂性，如PANoptosis（泛凋亡）中ZBP1蛋白同时调控凋亡、焦亡和坏死性凋亡。未来需通过多组学分析寻找特异性生物标志物，并开发靶向多种死亡通路的"鸡尾酒疗法"。值得注意的是，肌少症与恶性肿瘤、心血管疾病的共病机制，提示RCD调控可能成为跨疾病治疗的新靶点。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持内容）